Cell子刊：樊嘉院士團隊重新分類肝內膽管癌亞型，帶來治療新選擇

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

肝內膽管癌（iCCA）是第二常見的原發性肝癌，其特征在于廣泛的腫瘤間異質性和腫瘤內異質性（ITH），且預后不良。盡管靶向治療的出現為晚期 iCCA 患者帶來了一定的生存益處，但只有少數患者能獲得持久響應。

免疫檢查點抑制劑（ICI）徹底改變了癌癥治療，度伐利尤單抗（一種抗 PD-L1 單抗）、吉西他濱和順鉑的聯合療法現已成為晚期 iCCA 的標準一線治療方案。然而，這種三聯療法的客觀緩解率僅為 27%，晚期膽管癌患者的中位生存期約為 1 年，這凸顯了識別有響應的患者以及剖析治療耐藥機制的迫切需求。腫瘤間異質性和腫瘤內異質性均是 iCCA 的顯著特征，這使得治療分層變得復雜，而腫瘤內異質性進一步加劇了治療耐藥性，解決這些復雜性仍是 iCCA 精準腫瘤學面臨的關鍵挑戰。

2026 年 3 月 30 日，復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士、高強教授團隊聯合華大生命科學研究院的研究人員，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發表了題為：Robust transcriptomic hallmarks targeting intratumor heterogeneity in intrahepatic cholangiocarcinoma 的研究論文。

該研究整合了多組學數據，系統性探究了基因表達異質性在肝內膽管癌（iCCA）中的生物學基礎及其對現有分子分類的影響。研究團隊進一步開發了一個受基因表達異質性影響較小的穩健分類系統，將不同的 iCCA 亞型與特定的治療機會聯系起來，并確定了亞型特異性的免疫組化和血清生物標志物。這些研究結果為將分子分類轉化為臨床實踐鋪平了道路，為未來臨床探索中的精準治療策略提供了潛在框架。

腫瘤內異質性（ITH）削弱了基于轉錄組的肝內膽管癌（iCCA）的分層。在這項最新研究中，研究團隊整合了來自多區域、單區域和單細胞 RNA 測序隊列的多組學數據，以系統地表征基因表達的 ITH。研究團隊發現，免疫和基質異質性是 ITH 的主要驅動因素，導致現有分型系統對中位數為 27.8% 的腫瘤分類錯誤。

為克服這一問題，研究團隊確定了一個低腫瘤內異質性/高腫瘤間變異性（low-intratumor-heterogeneity/high-intertumor-variability，LIHV）的基因集，并開發了一種 ITH 不敏感的分類系統，定義了五個亞型：炎癥型（SI）、代謝型（SII）、非典型型（SIII-1）、免疫沉默型（SIII-2）和神經退行型（SIII-3）。這些亞型表現出不同的臨床結局、分子特征、免疫景觀和治療脆弱性。GPRC5A和VTCN1是 SI 和 SIII 腫瘤的可靠免疫組化生物標志物，而血清CEA和CA19-9可識別炎癥型 iCCA。

在治療方面，HSP90 抑制與抗 PD-1 在炎癥型 iCCA 中具有協同作用，而抗 PD-1 和抗 TIM3 聯合可抑制神經退行型 iCCA。

總的來說，這項研究為肝內膽管癌（iCCA）提供了一個可靠的分子框架和可行的治療策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00125-4