3期臨床失敗，重磅藥物面臨“生死局”

4月2日，美國(guó)的創(chuàng)新藥企Immunovant, Inc公布，公司核心產(chǎn)品FcRn抑制劑巴托利單抗開(kāi)展兩項(xiàng)關(guān)于中重度活動(dòng)性甲狀腺眼病的Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗，特別是在第24周實(shí)現(xiàn)≥2毫米研究突出改善的患者比例未達(dá)到預(yù)期。

核心產(chǎn)品倒在3期臨床，無(wú)疑是大事。甲狀腺眼病是成年人最常見(jiàn)的眼眶病，最重要的臨床表現(xiàn)就是眼球突出，40歲-60歲高發(fā)。嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)角膜潰瘍，壓迫性視神經(jīng)病變，進(jìn)而導(dǎo)致視力下降甚至失明。

巴托利單抗由韓國(guó)HanAll Biopharma公司研發(fā)，全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益授權(quán)給了Immunovant公司。這家公司又在2017年把這款藥大中華區(qū)獨(dú)家權(quán)益授權(quán)給了和鉑，和鉑又轉(zhuǎn)手，把巴托利單抗在大中華區(qū)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利授權(quán)給了石藥集團(tuán)，石藥當(dāng)時(shí)付給和鉑的預(yù)付款就高達(dá)1.5億元，里程碑費(fèi)用最高4億元。

一藥四賣(mài)，這個(gè)品種潛力應(yīng)當(dāng)是不錯(cuò)的。相應(yīng)的，臨床失敗的后果也會(huì)影響到每一家。

兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果不佳

甲狀腺眼病雖然不多見(jiàn)，但患者總量還是不少的，國(guó)內(nèi)外眾多藥企都在加緊研發(fā)，希望突破。FcRn抑制劑的思路就被業(yè)界給予厚望。

FcRn抑制劑是一種靶向新生兒Fc受體的單抗，通過(guò)阻斷FcRn與免疫球蛋白G的結(jié)合，加速體內(nèi)致病性免疫球蛋白IgG的清除，從而治療自身免疫性疾病，如重癥肌無(wú)力、天胞瘡等。巴托利單抗目前在中國(guó)已經(jīng)申報(bào)上市的是全身型重癥肌無(wú)力適應(yīng)癥，3月31日，和鉑醫(yī)藥高管在業(yè)績(jī)會(huì)上還明確提到：巴托利單抗有望今年獲批上市。

甲狀腺眼病雖然不是巴托利單抗的主適應(yīng)癥，但也是IgG蛋白導(dǎo)致的主要疾病之一，是巴托利單抗的研發(fā)重點(diǎn)方向。

在此前的Ⅱ期試驗(yàn)中，該藥物表現(xiàn)出不錯(cuò)的療效。2022年第四季度，Immunovant啟動(dòng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究。按照原定的試驗(yàn)計(jì)劃，公司準(zhǔn)備了兩組Ⅲ期試驗(yàn)，兩組的受試者分別用680mg和340mg的藥物使用12周。雖然甲狀腺眼病患者在最初的12周高劑量后，病情有所改善，入組患者的甲狀腺激素恢復(fù)正常的應(yīng)答率與此前II期研究中的結(jié)果基本一致，但并未達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)。

此番兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果的失利，或許會(huì)影響產(chǎn)品在大中國(guó)區(qū)的布局。石藥獲得巴托利單抗大中華區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，現(xiàn)在核心適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)計(jì)劃肯定會(huì)有所收縮，石藥后續(xù)研發(fā)和商業(yè)化策略同樣面臨調(diào)整。

國(guó)產(chǎn)競(jìng)品已進(jìn)入醫(yī)保

甲狀腺眼病患病率為0.1%—0.3%，這意味著全球有數(shù)以千萬(wàn)的病人。

全球首個(gè)獲批用于甲狀腺眼病的生物藥是安進(jìn)開(kāi)發(fā)的IGF-1R靶點(diǎn)藥物Tepezza，是年銷(xiāo)售額高達(dá)20億美元的“重磅炸彈”級(jí)產(chǎn)品，但這款藥物尚未進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。根據(jù)公開(kāi)資料顯示：1支500毫克的Tepezza的價(jià)格高達(dá)人民幣10萬(wàn)元，一個(gè)療程治療費(fèi)用近300萬(wàn)元。

目前，歐美、中國(guó)等各國(guó)的甲狀腺眼病的臨床治療指南都列入了托珠單抗和利妥昔單抗等生物制劑，推薦為中重度活動(dòng)性甲狀腺眼病的二線(xiàn)治療方案。

2025年3月，中國(guó)首個(gè)、全球第二的IGF-1R抗體藥物“替妥尤單抗N01注射液”獲批上市，打破了70年來(lái)中國(guó)沒(méi)有藥治療甲狀腺眼病的困局。相同療程，替妥尤單抗N01注射液的治療費(fèi)用僅為進(jìn)口產(chǎn)品的1/20，而且今年1月這款國(guó)產(chǎn)藥已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保。

巴托利單抗原本是甲狀腺眼病治療領(lǐng)域有力的競(jìng)爭(zhēng)者，但兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果不佳，恐怕國(guó)內(nèi)相關(guān)適應(yīng)癥的推進(jìn)也會(huì)受到影響。

不過(guò)在重癥肌無(wú)力的適應(yīng)癥上，巴托利單抗還是具備競(jìng)爭(zhēng)力的。重癥肌無(wú)力目前的主要治療方案是免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等。2023年，再鼎醫(yī)藥的FcRn拮抗劑艾加莫德獲批，成為這一治療領(lǐng)域少見(jiàn)的創(chuàng)新藥物；去年3月，優(yōu)時(shí)比公司的FcRn藥物羅澤利昔單抗獲批重癥肌無(wú)力適應(yīng)癥。巴托利單抗很有可能成為第三款。

只是眼科適應(yīng)癥失敗后，巴托利單抗的價(jià)值會(huì)暗淡一些，和鉑與石藥的相關(guān)調(diào)整也在所難免。

撰稿丨雷公

編輯丨江蕓 賈亭

運(yùn)營(yíng)｜李木子

插圖｜視覺(jué)中國(guó)

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