面對肺癌“鉆石突變”，如何從“有藥可用”到“優(yōu)中選優(yōu)”？

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC）約占肺癌總數(shù)的85%，是我國發(fā)病與死亡負擔最重的惡性腫瘤。2022年，我國新發(fā)肺癌病例約106萬，死亡約73萬[1]。其中，約5%-7%的NSCLC患者存在間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合基因，這類患者往往發(fā)病年齡較輕，且腦轉(zhuǎn)移風險高，傳統(tǒng)化療療效有限。

精準靶向治療ALK陽性非小細胞肺癌的新紀元

ALK-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的出現(xiàn)，為這部分患者帶來了革命性的改變。這類精準靶向藥物不僅能顯著延長患者的無進展生存期，更能高效穿透血腦屏障，控制顱內(nèi)病灶，極大地改善了患者的生存質(zhì)量與預(yù)后，是肺癌精準治療領(lǐng)域的重要里程碑。

ALK-TKIs臨床價值多維深度測評

目前中國國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準8種ALK-TKIs上市，分別是克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克和依奉阿克。

表1 評價藥品基本信息

為了更好地評估各藥品的臨床適用性，本次分析運用叁智藥品評價與遴選系統(tǒng)，基于《中國醫(yī)療機構(gòu)藥品評價與遴選快速指南（第三版）》構(gòu)建評估框架，對ALK抑制劑開展臨床綜合評價，旨在為醫(yī)療機構(gòu)的藥品遴選和臨床用藥決策提供循證醫(yī)學依據(jù)。

評價結(jié)果顯示洛拉替尼在綜合評分中表現(xiàn)最優(yōu)，而聚焦藥物評價的三大核心維度（安全性、有效性和經(jīng)濟性）時伊魯阿克表現(xiàn)最佳。

有效性維度中，8 種 ALK 抑制劑均獲肺癌相關(guān)臨床診療指南的Ⅰ級推薦。結(jié)合相關(guān)指南及網(wǎng)狀Meta分析，以無進展生存期（PFS）為主要終點、客觀緩解率（ORR）為次要終點的分析顯示：PFS評分排序為洛拉替尼>伊魯阿克>阿來替尼>恩沙替尼>依奉阿克>布格替尼>塞瑞替尼>克唑替尼；ORR評分排序為阿來替尼>伊魯阿克>洛拉替尼>依奉阿克>布格替尼>恩沙替尼>塞瑞替尼>克唑替尼。需重點關(guān)注的是，目前僅有阿來替尼實現(xiàn)了總生存時間（OS）獲益，因此，在次要療效指標層面，阿來替尼綜合得分最高。整體而言，洛拉替尼、阿來替尼、伊魯阿克在有效性維度評分優(yōu)于其他ALK抑制劑。

安全性維度中，阿來替尼、伊魯阿克評分優(yōu)于其他ALK抑制劑。但在特殊人群的用藥安全性評估中，8種ALK抑制劑均存在一定的局限性：均未獲批用于兒童、妊娠期和哺乳期婦女；針對肝腎功能損傷患者，需依據(jù)損傷嚴重程度對調(diào)整用藥劑量。對于老年患者群體，8種ALK抑制劑均可作為治療選擇，但需結(jié)合患者的具體健康狀況進行個體化調(diào)整。此外，克唑替尼因其獨特的作用機制和藥代動力學特性，存在誘發(fā)心力衰竭和導致兒童患者視覺喪失的風險，需在臨床應(yīng)用中予以重視。

藥學特性維度中，洛拉替尼作為第三代ALK 抑制劑因其在使用上的便易性以及產(chǎn)品的創(chuàng)新性，使其評分高于其他ALK抑制劑；在經(jīng)濟性維度中，塞瑞替尼因日均治療費用較低，使其評分高于其他ALK抑制劑；其他屬性維度中則是洛拉替尼、阿來替尼、塞瑞替尼、克唑替尼評分高于其他ALK抑制劑。

表2 評價藥品得分結(jié)果詳情

ALK-TKIs臨床應(yīng)用場景分析

（1）腦轉(zhuǎn)移高負荷患者：針對ALK陽性NSCLC高發(fā)腦轉(zhuǎn)移（35-50%）的臨床特點，第二、三代藥物得益于對分子量、疏水性、氫鍵等的改造，較克唑替尼有更強的血腦屏障穿透能力和更少的P-糖蛋白相關(guān)的藥物外排，顱內(nèi)控制率更佳，其中洛拉替尼對軟腦膜轉(zhuǎn)移效果較其他 ALK 抑制劑更好。

（2）經(jīng)濟受限患者：第二代藥物在經(jīng)濟性方面評分較優(yōu)，優(yōu)先選用第二代藥物。

（3）耐藥突變患者：針對克唑替尼耐藥患者推薦使用第二、三代 ALK-TKI 包括塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克和依奉阿克。其中優(yōu)先推薦塞瑞替尼、阿來替尼和布格替尼[6]。此外，第三代藥物對G1202R等突變有效，故針對該類型患者應(yīng)優(yōu)先選用第三代藥物。

研究局限與未來展望

本次研究依托“叁智藥品評價與遴選系統(tǒng)”，成功實現(xiàn)了對已上市的8種ALK抑制劑進行了橫向比對，進一步驗證了該系統(tǒng)在提升藥品評價效率、規(guī)范遴選流程方面的顯著優(yōu)勢，也為醫(yī)療機構(gòu)開展藥品遴選提供了可復(fù)制、可推廣的實踐經(jīng)驗。

本但值得注意的是本次研究分析，仍存在一定的局限：有效性評估中僅參考相關(guān)指南與meta分析數(shù)據(jù)，具有因缺乏藥品頭對頭分析而引入的偏倚，且評價結(jié)果僅反映當前證據(jù)水平，隨著藥品說明書更新、指南修訂及價格調(diào)整等變化，需建立動態(tài)更新機制，對評價結(jié)果進行適當?shù)男薷呐c調(diào)整。

關(guān)于“叁智藥品評價與遴選系統(tǒng)”

叁智藥品評價與遴選系統(tǒng)是藥智網(wǎng)攜手康洲叁智科技公司集全國數(shù)十位藥學、臨床醫(yī)學、統(tǒng)計學等專家通力合作，精心打造的一款定位于：醫(yī)療機構(gòu)、科研院所、藥物研發(fā)與生產(chǎn)企業(yè)、藥物評價團體、醫(yī)保與商保機構(gòu)、藥政管理以及藥品商業(yè)企業(yè)中藥品購銷部門開展藥品臨床綜合評價與遴選的AI加持賦能的SAAS系統(tǒng)。

現(xiàn)已開啟【叁智藥品評價與遴選系統(tǒng)】試用通道
https://vip.drugv.com/login/mobileRegister?tryRegister=0
【叁智藥品評價與遴選系統(tǒng)】合伙人招募
https://vip.drugv.com/zhaomu 張經(jīng)理 173-2341-1288

參考文獻：
1.Han B, Zheng R, Zeng H, Wang S, Sun K, Chen R, Li L, Wei W, He J. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.
2.趙志剛,董占軍,劉建平.中國醫(yī)療機構(gòu)藥品評價與遴選快速指南(第三版)[J].醫(yī)藥導報,2026,45(01):1-9.
3.中華醫(yī)學會腫瘤學分會. 中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南（2025版）[J].中華醫(yī)學雜志,2025,105(34)：2918-2959.
4.中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤內(nèi)科學分會,中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會. 伊魯阿克治療間變性淋巴瘤激酶融合基因陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌中國專家共識（2024版）[J].中華腫瘤雜志,2024,46(03)：189-205.
5.MA H C，LIU Y H，DING K L，et al. Comparative efficacy and safety of first-line treatments for advanced non-small cell lung cancer with ALK-rearranged：a meta-analysis of clinical trials［J］. BMC Cancer，2021，21（1）：1278.
6.中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會,中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤內(nèi)科學分會. 間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑治療非小細胞肺癌指南（2025版）[J]. 中華腫瘤雜志,2025,47(04)：283-297.
7.Wu YL, Lu S, Lu Y, et al. Results of PROFILE 1029, a phase Ⅲ comparison of first-line crizotinib versus chemotherapy in east asian patients with ALK-positive advanced non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2018, 13(10):1539-1548.
8.Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versuscrizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lungcancer[J]. N Engl J Med, 2017, 377(9): 829-838. DOI: 10.1056/NEJMoa1704795.
9.Hida T, Nokihara H, Kondo M, et al. Alectinib versuscrizotinib in patients with ALK-positive non-small-celllung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3trial[J]. Lancet, 2017, 390(10089): 29-39. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)30565-2.
10.Hotta K, Hida T, Nokihara H, et al. Final overall survivalanalysis from the phase Ⅲ J-ALEX study of alectinib versuscrizotinib in ALK inhibitor-na?ve Japanese patients withALK-positive non-small-cell lung cancer[J]. ESMO Open,2022, 7(4):100527. DOI:10.1016/j.esmoop.2022.100527.
11.Dagogo-Jack I, Shaw AT. Crizotinib resistance: implicationsfor therapeutic strategies[J]. Ann Oncol, 2016, 27(Suppl3):iii42-iii50. DOI:10.1093/annonc/mdw305.
12.GEZELIUS E，PLANCK M，HAZEM B，et al. Intrathecal pemetrexed for leptomeningeal metastases in a patient with ALKrearranged lung adenocarcinoma：a case report［J］. Cancer Chemother Pharmacol，2024，95（1）：6. DOI：10.1007/ s00280-024-04735-8.

聲明：本文僅作信息傳遞之目的，并不代表本平臺觀點。本文也不是治療方案推薦，如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請在本平臺留言，我們將在第一時間核實并處理。