Nat Metab?|?王剛等發現運動減肥的免疫開關：鳶尾素irisin通過IL-33/Tregs軸重塑脂肪代謝

白色脂肪組織，尤其是內臟脂肪組織（Visceral Adipose Tissue，VAT），在機體能量代謝中扮演核心角色。其功能一旦失調，將引發肥胖、2型糖尿病及心血管疾病等一系列代謝紊亂問題。值得注意的是，VAT中富含多種免疫細胞，特別是由Diane Mathis團隊發現的ST2+亞型的調節型T細胞（regulatory T cells，Tregs），它們通過抗炎及直接抑制脂肪過度分化，有效維持代謝穩態【1,2】。

長期以來，運動被公認為減肥與維持代謝健康的最有效方式之一，但其背后的分子機制長期成謎。2012年，Bruce Spiegelman團隊首次鑒定出：運動可促使骨骼肌釋放一種名為鳶尾素（irisin）的運動因子，從而促進脂肪棕色化和能量代謝，實現減肥效果【3】。然而，鳶尾素是否還介導運動帶來的其他代謝益處，其具體的細胞與分子機制，一直懸而未決。

2026年4月3日，哈佛大學醫學院的Diane Mathis與Bruce Spiegelman聯合團隊在Nature Metabolism上發表題為Irisin ameliorates obesity and insulin resistance via adipose tissue IL-33 and regulatory T cells的文章。研究首次揭示irisin通過誘導間充質基質細胞（mesenchymal stromal cells，mSCs）表達并分泌IL-33促進ST2+Tregs的增殖和存活，進而維持機體的胰島素敏感性和代謝穩態【4】。這一發現首次將運動因子、免疫調控與代謝健康三者直接聯系在一起，為運動減肥提供了全新的免疫學解釋框架。

由于irisin的半衰期較短，研究人員使用AAV8介導的慢性治療模型，使小鼠血漿irisin濃度持續維持較高水平長達6個月。結果發現，在18周高脂誘導的肥胖小鼠模型中，irisin顯著提升了能量消耗和胰島素敏感性，小鼠體重顯著下降，且未影響食欲和肌肉量。這一特性避開了現有減肥藥物常見的肌肉流失等嚴重副作用。然而，在8周短期高脂喂養中，并未觀察到上述變化。這提示irisin的代謝益處可能不僅限于調控能量消耗，更可能參與免疫代謝調控。

進一步的多維流式細胞分析揭示irisin可以精準保護附睪白色脂肪（eWAT）中的ST2+Tregs免受高脂誘導的肥胖而死亡，而對皮下白色脂肪（iWAT）和棕色脂肪（BAT）中的Tregs則無明顯影響。這種組織特異性的免疫保護作用，揭示了irisin在體內具有精細的空間調控能力。

Diane Mathis團隊的前期工作發現，ST2+Tregs的富集依賴于mSCs分泌的IL-33【5】。通過流式分析，研究者發現irisin可以在eWAT（而非其他脂肪組織位點）中誘導脂肪前體細胞轉分化為IL-33+mSCs。進一步利用IL-33trap阻斷IL-33信號，可完全抑制irisin提供的ST2+Tregs保護作用及其相應的代謝益處。更有意思的是，ELISA檢測發現irisin促進IL-33蛋白在eWAT和iWAT中的分泌，預示著irisin/IL-33在不同脂肪組織位點中具有不同的調控機制。

綜上所述，該研究首次完整闡明了irisin/IL-33/ST2+Tregs這一全新信號軸，為運動的代謝益處提供了從分子到細胞的完整機制解釋。更重要的是，該機制天然避免了現有減肥藥物引起肌肉損失等嚴重副作用，為新一代減肥藥物的開發提供了極具轉化潛力的新靶點。此外，該研究首次揭示了irisin的免疫調節功能及其與mSCs的互作功能，為解釋irisin介導的多組織益處提供了“免疫微環境重塑”這一組織特異性調控的新范式。

哈佛大學醫學院Diane Mathis和Bruce Spiegelman教授為本研究的共同通訊作者。哈佛大學醫學院A Mu博士和王剛博士為本研究的第一作者。

王剛現為南京大學現代生物研究院研究員、博士生導師，長期致力于研究組織特異性免疫-基質細胞互作網絡在維持生理穩態、組織修復以及代謝調控中的功能及機制。運用單細胞測序、多組學分析、CRISPR基因編輯等技術，結合小鼠模型以及患者樣本研究代謝性疾病和自身免疫病發生發展過程中的免疫微環境失衡。實驗室長期招收博士后和生物信息學科研助理，歡迎感興趣的同仁咨詢和應聘。

https://www.nature.com/articles/s42255-026-01491-2

制版人： 十一

參考文獻

1. Feuerer, M. et al. Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters.Nat. Med.15, 930–939 (2009).

2.G, W. et al. Adipose-tissue Treg cells restrain differentiation of stromal adipocyte precursors to promote insulin sensitivity and metabolic homeostasis.Immunity57, (2024).

3.Bostr?m, P. et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis.Nature481, 463–468 (2012).

4.A, M. et al. Irisin ameliorates obesity and insulin resistance via adipose tissue IL-33 and regulatory T cells.Nat. Metab. https://doi.org/10.1038/s42255-026-01491-2 (2026) doi:10.1038/s42255-026-01491-2.

5.Spallanzani, R. G. et al. Distinct immunocyte-promoting and adipocyte-generating stromal components coordinate adipose tissue immune and metabolic tenors.Sci. Immunol.4, eaaw3658 (2019).

1.Feuerer, M. et al. Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters.Nat. Med.15, 930–939 (2009).

2.G, W. et al. Adipose-tissue Treg cells restrain differentiation of stromal adipocyte precursors to promote insulin sensitivity and metabolic homeostasis.Immunity57, (2024).

3.Bostr?m, P. et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis.Nature481, 463–468 (2012).

4.A, M. et al. Irisin ameliorates obesity and insulin resistance via adipose tissue IL-33 and regulatory T cells.Nat. Metab.https://doi.org/10.1038/s42255-026-01491-2 (2026) doi:10.1038/s42255-026-01491-2.

5. Spallanzani, R. G. et al. Distinct immunocyte-promoting and adipocyte-generating stromal components coordinate adipose tissue immune and metabolic tenors.Sci. Immunol.4, eaaw3658 (2019).

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