人民的希望光環不再，下一個獨領風騷的是誰？

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　　這三個月以來，新冠疫苗領域內層出不窮的好消息占據了媒體的頭版，讓人不禁回憶起一年前的時候，中國人民對抗病毒新藥“人民的希望”（Remdesivir）的臨床試驗結果翹首以盼的情景。

　　美國的兩款RNA疫苗預防保護率95%左右，而人民的希望雖然是唯一被FDA批準的新冠抗病毒藥，但是它僅能縮短中癥住院時間的三分之一，對降低重癥死亡率沒有顯著的效果，所以以它為代表的抗病毒藥慢慢退出了人們注意的焦點，這也是可以理解的。

　　最近有讀者給我后臺發信，請我評價一下最近默克出來的抗新冠新藥Molnupiravir，這是一個默克和一個小公司合作研發的小分子，在最近公布的一個二期臨床的部分數據中，它顯示了能在5天內把新冠輕癥患者的鼻咽活病病毒陽性率從25%壓到0。但是這個試驗的最關鍵參數，也就是一定療程內的核酸轉陰率，還有待于對病人的繼續跟蹤觀察。

　　Molnupiravir的一個關鍵性優勢在于它是口服藥片，所以可以在染冠后立即在家緊急服用。這就大大地超越了人民的希望，其倒霉之處該藥的化學特性注定其給藥途徑只能是靜脈注射，也就是說只能在癥狀發展到了一定的程度之后，進了醫院診所才能使用，這就大大限制了其應用時機。現在吉利德正在全力發展人民希望的口鼻吸入式劑型，力圖拓寬其使用范疇，但是進展比較緩慢。

　　人民的希望的困局，恰恰反應出了研發抗病毒藥物的挑戰之處：用藥須早，如果等到病毒的星星之火燃成了燎原之勢，任你是再強的抗病毒藥也白搭了。

　　這里的大火燎原，指的是病毒感染誘發的全身性的免疫過渡激活，從而對自身臟器造成的傷害，很多人認為這才是病毒感染危害的最主要來源。

　　抗病毒藥的另一個難處就是，病毒自己沒有細胞結構，它是在入侵并綁架人體細胞之后，再借用細胞的功能完成自身的復制和擴散。因此任何一種抗病毒藥物，都面臨著敵（病毒）我（自身宿主細胞）難分的困境。

　　相比之下，抗生素制服病菌就簡單得多了。

　　病菌有自己完整的細胞結構，他們雖然也在人體內繁殖，但是畢竟和人體的細胞是相對獨立的，因此抗生素可以輕松地分辨敵我。

　　下面一個動圖顯示了病菌在聚集的時候，青霉素就如同針刺破氣球一樣讓細菌崩裂破碎（左圖）。我們多么渴望Remdesivir或者Molnupiravir也能如法炮制，把新冠病毒顆粒如同螻蟻一般碾碎。可惜，病毒不能靠自體存活，它們唯有隱藏在宿主細胞中蓄勢待發，如果抗病毒藥物象青霉素挑破細菌一樣毀滅被感染的人體細胞，那病毒固然是被消滅了，人離死期也不遠了。

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　　細菌感染比病毒好治，但這也不是絕對。細菌病中最臭名昭著地難以根治的就是結核病，這恰恰是一種入侵肺泡巨噬細胞并在其內復制的細菌。可見，不管是細菌還是病毒，一旦病原進入了人體細胞內部，也許就像《扁鵲見蔡桓公》時所說的病“入骨髓，司命之所屬，無奈何也”。

　　這當然是一個比喻而已，現代醫學當然不可能“無可奈何”，Remdesivir和Molnupiravir，面對深入細胞內部的新冠病毒，采用的是一種叫做“鏈終止法”的抑制機理。

　　下圖是這兩種抗病毒藥的分子結構，右邊是人民希望的骨架，左邊是Molnupiravir的基本結構。可以看出他倆是很形似的，都是一個核糖的環鏈接一個核苷的結構。這兩個藥物分別和病毒核酸的基本組分（腺苷和胞苷）類似。這樣，病毒的核酸復制酶就會不小心把這些結構類似但是特性迥異的類似物帶入核酸鏈的合成機器中，造成機器卡殼核酸斷鏈，病毒就不能繁殖了。

　　但是，這個機理的一個自然后果就是，病毒核酸的基本單元也是人自身染色體的重要組分，Remdesivir和Molnupiravir固然在短期內能欺騙病毒的核酸復制酶，也能在長期使用或者特定條件下干擾人自身DNA和RNA的合成。那么在人體中什么器官的細胞分裂和核酸合成最活躍呢？就是人體的造血中心骨髓和再生分裂能力最強的肝細胞。因此Remdesivir和Molnupiravir這樣的核苷類似物藥物，他們最大的副作用往往表現于肝臟和骨髓毒性。

　　比如第一個治療艾滋病的藥物疊氮胸苷，在上世紀80年代的第一個臨床試驗中顯示了非常強勁的效果，很快獲得了FDA的批準。但是在之后的大規模推廣和長期性的治療中，還是表現出了比較嚴重的骨髓毒性，限制了它的效果。直到后來的何大一醫生在90年代初發明的“雞尾酒”療法，其中含有多種抑制HIV復制的蛋白酶抑制劑，這就大大降低了疊氮胸苷的用量，有效地降低了其骨髓毒性。

　　讀者也許能想到，在目前對抗新冠藥物的篩選中，蛋白酶抑制劑正是獨立于核苷類似物（ 如Remdesivir and Molnupiravir）的另一條平行思路。其機理是，新冠或者艾滋病病毒從其遺傳組中翻譯出來的初始產物，是單獨一根長長的蛋白質鏈，并沒有功能。它需要多種叫做蛋白酶的催化劑把這個長鏈切成各種功能性集團，才能成功地包裝成有感染性的病毒顆粒。

　　蛋白酶抑制劑就是阻斷這個病毒蛋白機器的組裝過程。

　　2020年的1月底，在新冠剛剛冒頭的時候，美國政府第一次召開疫情新聞發布會，Fauci博士就談到了兩個有希望的候選藥物，一個是核苷類似物人民的希望Remdesivir，另一個是抗HIV的利器，蛋白酶抑制劑Kaletra。一年后的今天，人民的希望成了，Kaletra失敗了，但是對蛋白酶抑制劑的探索并沒有停歇。

　　當前，除了默克的希望之星Molnupiravir之外，最為業界矚目的是輝瑞的一個叫PF-07321332的蛋白酶抑制劑，也是口服藥片，已經在細胞和動物試驗中顯示了強大的功效，目前在一期臨床中測試。是的，正是那個世界首家推出RNA疫苗的輝瑞，他們不能躺在疫苗偉大的成功和豐厚利潤上睡大覺，而是馬不停蹄地去追逐下一個目標，既為了填滿自己的腰包，也為了世界的救贖。

　　因為不論疫苗是多么的奇效，單單靠疫苗是不能完全克服新冠的。

　　就隨便拿國內的康希諾疫苗舉個例子，她家的一期臨床顯示接種后保護性抗體轉陽率高達96%，但就算是14億中國人全部接種該疫苗，按這個比例計算也還是有4%，也就是將近6千萬人連免疫保護性的抗體都沒有；

　　再拿有效率最高的輝瑞疫苗舉例， 95%的保護率，就算是美國全國人人接種，也還是5%的人口，接近2千萬人得不到保護；

　　更何況100%的接種是不可能的，這里有疫苗的產能和普及問題， 患有先天性免疫反應低下而不適宜接種疫苗的人，對疫苗的態度受政治影響而拒絕接種的人，等等，等等；

　　所以我預計新冠肺炎會象一個幽靈一樣，在一個很長的歷史時期內在人類社會中徘徊，我們會逐漸地對它習以為常。也許有同事問你咦這么這一個星期沒看到你，你回答說哦我得新冠請假了，就像是說得了流感了帶狀皰疹了一樣。在這樣的情形下，有無特效藥就至關重要了。

　　凸顯抗病毒藥重要性的另一個因素是病毒的逃逸型突變體。疫情席卷全球才一年，但是其突變體已經多著讓人很難追蹤了，從去年6月開始的傳播力增強但是不逃脫疫苗防御的D614G突變，到目前五花八門的英國突變株B.1.1.7, 南非株B.1.351，巴西株P1， 等等，有的說是提高了傳染性，有的說是提高了致死率，更重要的是，有的能夠穿透當前的疫苗給人免疫系統織下的保護網。

　　這些突變位點主要是集中在病毒被人體細胞受體識別的刺突蛋白上。這是因為該刺突是病毒和人體細胞相互作用的主要界面，加上各種有效的疫苗和治療性抗體都瞄準了這個結合位點，在如此強大的選擇性壓力之下，加上全球范圍內病毒的大流行大復制，他們就進化出了各種應對方案，通過改變表面的結構而優化了入侵宿主細胞的能力。

　　幸運的是，目前抗病毒的藥物，比如Remdesivir，Molnupiravir，或者是蛋白酶抑制劑，他們所針對的靶點，也就是病毒核酸合成酶和蛋白切割酶，其突變率要遠低于刺突蛋白，也就是說，這些小分子抑制劑，如果他們能有效抑制原生性毒株，我們就基本能肯定，它們也能有效地治療突變株引發的感染。

　　重要性毋容質疑，但是縱觀過去半個世紀內抗病毒藥物的發展史，我們或許可以看出藥企在這方面還是存在一個動力不足的問題。這是因為藥企們不是開粥廠的慈善家，他們在決定研發方向的時候，必須要面對一個深刻的靈魂拷問：能不能掙到錢？

　　藥片的生產成本和藥價相比，基本小到可以忽略不計。藥物在上市后的利潤幾乎完全取決于價格，銷量和使用周期。

　　就拿人民的希望Remdesivir來說，當未來疫情常態化之后，就算是每年上百萬病人，不管療效如何，所有病人的療程只有區區的幾天，這樣的藥物利潤就不會很高，加上療效一般就不敢定價過高。相反，過去40年中，藥企的抗病毒研發努力和成就主要集中于兩個大領域：艾滋病和丙型肝炎，正是由于這兩種病毒非常之難治，其攜帶者都需要常年甚至終生服藥，市場油水非常之大。

　　多年的辛勞終于結出了碩果，吉利德從2015年開始接連推出了丙肝特效藥Sovaldi/Harvoni，經過2016一年的實踐，證實這是一種能在短短一個療程內根除丙肝病毒的特效藥。但是吉利德得到好處了嗎？他們在2017年初公布了市場預測之后，股值一下子縮水了10%。

　　因為華爾街投資人心里如同明鏡一樣：你們在2016治愈了那么多人，那么他們2017還會回來買藥嗎？等到把丙肝的病人全治好了，那吉利德就損失了一個巨大的市場。

　　從價格角度看，藥效就算是再好，天價藥的漲幅也不是沒有限度的，法規的監管和社會的輿論擺在那。

　　所以說，吉利德在丙肝上的進展在醫學上固然算一個突破，但在MBA的教程里是不是就是一個笑話了？

　　但是除了研發的成本，市場機會和銷售潛力之外，1998年發生的一件事，在相當的程度上改變了抗病毒藥物研發企業的算計。

　　那是在1998年的4月，克林頓總統讀了科普作家Richard Preston寫的一本小說叫《眼鏡蛇事件》，the Cobra Event，說的是恐怖分子把一種自家祖傳的神秘病毒在紐約釋放......從而引發了全國的緊急狀態。這么可怕的情節著實把總統嚇得不輕，他立即召集了相關的內閣成員開會商量預防萬一之策，才第一次了解到，美國軍方雖有專門囤積應急藥物的計劃，而平民居然沒有。克林頓說這還了得。

　　這本玄幻小說被總統讀到的結果就是，僅僅半年之后，國會起草克林頓簽字通過了《國家戰略儲備法》，National Strategic Stockpile，那是一個美國政府雷厲風行說到做到的時代，離現在已經很遙遠了。

　　這對抗病毒藥開發商來說是一個天大的好消息，因為這個法令讓他們的思路跳出了傳統市場供求的經濟模型。如果政府確認了某一種對國家安全構成重大潛在威脅的病原，他們可以在沒有多少現實疫情的時候，就開始向藥廠預定大宗的抗病藥物。

　　2005年的暑假，小布什總統在自家德州農行休假的時候，讀了歷史學家John Barry寫的《大流感，人類歷史上最致命的流行病》，The Great Influenza: The Story of the Deadliest Pandemic in History 。在1918年的那場流行病中，美國死了50萬人，只比今天的新冠死亡少一點點。布什總統也和克林頓一樣被嚇到了，他立即傳喚自己的國土安全顧問來檢視美國公共衛生應急體系，結論是單單有國家戰略儲備還遠遠不夠，于是美國政府就制定了除了囤藥外的流行病早期預警系統，快速疫苗研發的指導機構Barda，甚至還有專門儲備口罩和呼吸機的規定，等等。

　　至于這些系統為何在本次疫情中大部分失靈，是被后續的政府給糟蹋了呢？還是這個體系本來就不足以對付新冠的，這就需要起草另一篇全新的文章來討論了。

　　另外，國家防疫方針這樣關系重大國計民生的法案，竟然是依賴國家領導人或無心或有意的讀書計劃和靈光一閃來驅動，這也太不讓人放心了。

　　就在布什讀書的第二年，2006年度的全球禽流感爆發了，這個病的傳播力高但是致死性很低，不過本著防患于未然的精神，布什政府激活了克林頓的《國家戰略藥物儲備法》，批準了囤藥超過10億美元的計劃。

　　這個藥就是羅氏Roche的達菲，Tamiflu，當時已知的唯一對流感生效的抗病毒藥物，它的學名叫做Neuraminidase inhibitor, 神經氨酸酶抑制劑。其原理是，流感病毒顆粒包裝成熟之后，它的表面糖基還和宿主細胞的蛋白質偶聯著，神經氨酸酶這種病毒蛋白就是通過切斷這種偶聯，從而促進病毒顆粒的釋放。達菲的作用就是卡住病毒傳播這最后關鍵的一步。

　　2009年又有了豬流感（這是當時的稱呼，現在世衛組織已經不主張用動物名或國名來命名傳染病了），于是羅氏又借著國家戰略儲備的東風添了一筆進項， 所以達菲這幾年在他們的財政報表上都是加分項。

　　縱觀這一年來美國疫情的走向，國家戰略藥物儲備法可能會成為各大公司加大抗病毒藥物研發的重大助力。因為你如果能游說政府囤你的藥，你就能旱澇保收。正如40年前的艾滋病大流行催生了制藥業抗病毒藥物研發的第一個大躍進，本次新冠疫情又讓制藥業再一次進入了抗病毒的春天。

　　1918大流感和2020新冠相隔100年，等到我們再次面對第三次呼吸道病毒世界大流行的時候，我們手中的工具必然比一年前的我們要豐富得多。

　　很多業界人士為了宣傳Molnuparivir，把它比喻為針對新冠的達菲，其實這是一個很差的比喻，因為他們只知其一而不知其二。

　　2006的禽流感和2009的豬流感最后都證明是虛驚一場。以馬后炮的觀點看，很多人對羅氏在那幾年賺得盆滿缽滿感到眼紅（也許有不少是同行 ），遂起了追責的心。達菲自己也是不爭氣，2014年的一個綜合研究發現，達菲把流感癥狀減輕所需的時間從7天減短到6.3天，有效率為10%，這比盛名之下難符其實的人民的希望還不如了。

　　在這個研究揭曉之后，該研究的作者們起訴了羅氏公司，索賠15億美元，罪名是他們為了謀求戰略藥物儲備的訂單而忽悠了美國政府。羅氏的反駁是，他們的數據表明達菲能把流感死亡危險降低19%（其實這也不高），他們最近一次的反擊是在去年的9月，羅氏要求法院對此案不予受理，但是失敗了，這場延時了6年的官司還是要繼續打下去。

　　達菲并不是一個成功的故事，任何對Molnuparivir給予厚望的人，都不應該希望它成為第二個達菲。

　　所以說，研發抗病毒藥是個吃力不討好，高收益高風險的營生。

　　（圖片來自網絡）

　　參考資料

　　https://www.bloomberg.com/news/features/2021-03-25/merck-mrk-molnupiravir-pill-could-change-the-fight-against-covid

　　https://www.axios.com/antiviral-drugs-covid-19-pandemic-39bd5c48-effd-43c1-9910-31151a55b89d.html

　　https://www.marketwatch.com/story/gilead-cured-hepatitis-c-thats-become-its-biggest-problem-2017-02-08

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4375804/

　　https://www.fiercepharma.com/pharma/roche-s-1-5b-tamiflu-pandemic-fca-suit-drags-as-federal-judge-allows-case-to-move-forward

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