滅活疫苗的第四針是否安全？效果如何？

智利天主教大學在medrxiv上發表了一項研究，是關于很多人關心的一個問題——滅活疫苗的第四針效果。
一
這次智利使用的疫苗是CoronaVac，之前中山大學有做過BBIBP的第四針研究，結果我之前寫過，簡單重復一下：
第一，四針疫苗是安全的，所有不良反應出現的概率大概是18%，主要是皮膚瘙癢、頭暈、疹子之類的，但出現概率都不超過5.3%；
第二，第四針疫苗可以恢復減弱的免疫反應；
第三，重點來了，面對Omicron，第四針誘導的靶向RBD的中和抗體峰值低于第三針，而雖然還有一些靶向NTD的抗體，但是由于Omicron在NTD區域也有大量突變，因此這些抗體也無法彌補Omicron突變造成的中和活性下降。
這項研究表明，免疫反應并不能無休止地提高，在反復接種某種疫苗后，會抑制集中在某一個亞基的免疫反應以及向其他亞基的免疫反應轉移。而將來的疫苗應當具有更多不同抗原表位，可以誘導針對不同變異體的中和抗體。
說得再簡單一點就是，三針BBIBP可能是極限了。
二
再看看智利天主教大學這次的研究。
簡單來說，這項研究的結果和中山大學的交叉印證。
智利的研究人員使用了多種方法檢測體液應答（抗體），包括替代病毒中和試驗（sVNT）、常規病毒中和試驗（cVNT）和假病毒中和試驗（pVNT），并設置了6個檢測時間點，分別是：
-T1：接種前
-T2：第二針接種后3周
-T3：第三針接種前（第二針接種后20周）
-T4：第三針接種后4周
-T5：第四針接種前（第三針接種后24周）
-T6：第四針接種后4周
直接說結論：
第一，第四針接種增強了對原始毒株的中和水平，恢復到接近第三針的峰值。sVNT的GMT在T2是199，T3是53，T4是586，T5是220，T6是549；
第二，第四針接種對于Omicron的中和水平仍然很低。T4是2.5，T6是3.7。使用pVNT測量（ID80），對原始毒株的T6是173，對Omicron的T6是38；
第三，第四針有助于維持較強的特異性CD4+ T細胞免疫應答。當用來源于原始毒株或Omicron的S蛋白肽刺激時，分離出來的PMBC（外周血單個核細胞）顯示出相同的特異性CD4+ T細胞活化以及IFN-γ產生，不過沒有發現CD8+ T細胞的顯著提高。

三
目前一種假說是，新冠疫苗預防重癥和死亡的重要機制是誘導長效T細胞反應，而不僅是中和抗體。這可能可以解釋目前在一些真實世界研究當中（例如中國香港BA.2疫情），三針滅活疫苗雖然預防感染的保護力很低，但是仍然能有效預防重癥和死亡。
但是從另外一方面說，疫苗的首要任務應當是預防感染，而不是限于預防重癥和死亡。因此研發新疫苗對我們的疫情防控仍然十分重要，研發的方向包括多價疫苗、泛冠狀病毒疫苗和鼻噴疫苗等，至少也是應當含有Omicron抗原成分的疫苗。
以上這些研究表明，考慮到對Omicron的中和水平，目前的滅活疫苗已不太可能作為后續的加強針使用，而使用滅活的Omicron疫苗加強接種效果如何，仍然需要更多的研究數據。