從生物學(xué)角度解答“哲學(xué)問題”的諾貝爾獎

2022年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎被頒發(fā)給馬普進化人類學(xué)研究所所長，著名的著名生物學(xué)家、進化遺傳學(xué)權(quán)威——斯萬特·帕博（Svante P??bo），以表彰他在已滅絕古人類基因組和人類進化相關(guān)研究中的發(fā)現(xiàn)。

圖源：nobelprize.org

不同于地球上其他生物，人類在滿足最基本的生理需求之外，還抱有極大的好奇心和求知欲。“我們從哪里來？”就是其中最重要的問題之一，而斯萬特·帕博及其團隊的工作正是在嘗試解答這個問題。

從線粒體基因組到和核基因組，克服了重重困難后，斯萬特·帕博完成了對尼安德特人“生命密碼”的解讀，并于2010年發(fā)表了第一個尼安德特人的基因組序列。此外，斯萬特·帕博對于丹尼索瓦人的發(fā)現(xiàn)，以及其開創(chuàng)性研究催生出的全新學(xué)科——古基因組學(xué)，也都在不斷揭示古人類與現(xiàn)代人類之間的遺傳差異，進而展現(xiàn)人類進化的真實進程。

這“高大上”的研究乍一聽有點讓人迷糊，我們不妨從最初的那個問題說起吧。

我們從哪里來？

大家可能時常聽到這樣三個“哲學(xué)的”問題：我是誰？我從哪里來？我又要去往何方？

而對于進化生物學(xué)家來說，我們從哪里來，就是我們想要討論的終極問題之一。

進化生物學(xué)的鼻祖達爾文，在大家還在信上帝的時候就提出了顛覆性假說——演化，其中與人類息息相關(guān)，但也最讓人意想不到的，就是人類和猴子可能擁有共同祖先。換句話說，現(xiàn)在的猴子和我們其實是“遠房親戚”。

達爾文提出這個觀點后收到的非議可不少，不少人畫了類似這樣的漫畫來諷刺他

但是這并不能解決科學(xué)家們對人類進化的疑惑：人和其他靈長類動物在演化過程中是什么時候分開的？又是經(jīng)歷什么樣的過程，使我們成為了現(xiàn)在的我們？

上百年間的考古學(xué)有了各種各樣的發(fā)現(xiàn)：通過化石的挖掘，我們發(fā)現(xiàn)數(shù)十萬、百萬年前的人類好像和現(xiàn)代人不完全一樣，它們的骨骼形態(tài)、身體壯碩程度、頭顱大小等特征都有著或多或少的差異。、

它們像是“人”，但又不完全是“人”。

不同古人類迥異的頭骨形態(tài)和腦容量大小

| 圖源：Wikipedia

于是考古學(xué)家們開始對這些古人類進行分類：從最早和猩猩比較像的南方古猿（Australopithecus）、到開始有工具出現(xiàn)的能人（Homo habilis）、再到明顯直立行走的直立人（Homo erectus），以及年代和現(xiàn)代人非常接近的海德堡人（Homo erectus）、尼安德特人（Homo neanderthalensis），最后到我們現(xiàn)存的人類，智人（Homo sapiens，下文稱為現(xiàn)代人）……人類的歷史似乎發(fā)生了一代又一代的演化，但是這些不同的人之間，是什么關(guān)系呢？

基于現(xiàn)有化石證據(jù)我們知道的，不同種人類的存在時間與類群，其中左上角那個H.sapiens就是我們現(xiàn)代人，智人，大約有10萬年歷史，而全部人類已經(jīng)有數(shù)百萬年歷史了 | 圖源：Wood B. 2010.

正當(dāng)考古學(xué)家還在為此煩惱時，另一個領(lǐng)域的科學(xué)家——遺傳學(xué)家，發(fā)現(xiàn)了“我們從哪里來？”這一問題新的答案。

那會兒還是基因測序剛剛發(fā)明的時候，遺傳學(xué)家搜集來世界各地的人類 DNA，提取了其中的線粒體基因進行測序比較（因為技術(shù)有限只能測序短片段；區(qū)別于核基因組，線粒體基因組相對較小且簡單），然后根據(jù)這些DNA的異同繪制出了一副“世界人類”家譜。

這幅看似簡單的家譜，卻改變了整個人類學(xué)和考古學(xué)的認知 | 圖源：Cann R L, et al. 1987.

讓人意想不到的是，這個家譜指明，非洲人擁有全人類最古老的突變。也就是說，人類可能起源于非洲。隨后考古學(xué)和更多的遺傳學(xué)測序證據(jù)也逐步確認了這個假說的真實性，而這份基于線粒體基因的研究，也被人們宣傳為“線粒體夏娃”（Mitochondrial Eve，因為在精子卵子結(jié)合過程中，只有卵子的線粒體被遺傳下來）。

當(dāng)然，對應(yīng)男性獨有的“Y 染色體亞當(dāng)”，但是 Y 染色體相對序列更長，就不如線粒體檢測來的方便了，但它們的結(jié)果是類似的 | 圖源：Wikipedia

基于這項研究，科學(xué)家們也慢慢繪制出了現(xiàn)代人遷徙的路線圖 | 圖源：Wikipedia

但是，這似乎和我們前面說的考古學(xué)并不相干：那些各種各樣的古人類，和現(xiàn)代人的基因怎么可能有關(guān)系呢？于是斯萬特·帕博出現(xiàn)了，他結(jié)合考古學(xué)和遺傳學(xué)，推動開創(chuàng)了一項全新的領(lǐng)域——古基因組學(xué)，或者一個你可能聽過的名字，古 DNA。

而這里面的關(guān)鍵問題在于，怎么提取古 DNA。

古 DNA 如何實現(xiàn)？

所謂古 DNA，是指在化石、木乃伊、墓葬，甚至是古遺跡土壤中殘存的遠古時期的 DNA 片段。正因為“來自遠古時期”這一特點，古 DNA 的提取并不簡單。

一方面 DNA 會被不斷降解。外界環(huán)境的“風(fēng)吹雨打”都會對 DNA 結(jié)構(gòu)造成損傷，而 DNA 本身也存在半衰期（不同溫度或環(huán)境條件下不等，大約在數(shù)萬到數(shù)十萬年左右），所以我們很難得到完整的 DNA 片段。

另一方面，這些DNA可能會被污染。埋藏在化石周圍的各種動植物殘骸、各種帶來不確定因素的微生物，以及實驗時候現(xiàn)代人的影響，也都給整個提取過程帶來了未知數(shù)。

基因組 DNA 包括細胞核里的核 DNA 和在胞質(zhì)中的線粒體 DNA。核 DNA 包含了主要的遺傳信息，而線粒體 DNA 雖然小很多，但其中的突變也能告訴我們進化相關(guān)的信息。但這些 DNA 存在分解與污染的問題，也給研究帶來了極大的考驗 | 圖源：nobelprize.org

其實早在1984年，就有研究者從博物館的標(biāo)本上提取到了古 DNA，但是當(dāng)時技術(shù)有限，提到的 DNA 并不能開展什么研究。

直到21世紀，隨著測序技術(shù)的飛快發(fā)展，以及更特異的 DNA 擴增技術(shù)，讓研究古 DNA 成為了可能，而斯萬特·帕博也抓住了這個機遇，開始了不同于現(xiàn)代人的古人類研究——尼安德特人（以下簡稱為“尼人”）。

古DNA研究流程 | 圖源見右下角

為什么會選擇尼人？這就回到我們開始提到的考古學(xué)發(fā)現(xiàn)。

大量的考古挖掘發(fā)現(xiàn)，尼人是一種在進化樹上與現(xiàn)代人類相隔年代比較近的古人類，而根據(jù)古 DNA 容易降解的特點，也就更容易得到比較完整的尼人 DNA 信息；同時，它們的骨骼形態(tài)又和我們現(xiàn)代人完全不同：它們似乎擁有更強壯的身體，更大的腦袋，是和人類完全不一樣的物種。

現(xiàn)代人（左）和尼人（右）頭骨的比較，仔細觀察你就會發(fā)現(xiàn)其中諸多不同之處 | 圖源：Cleveland Museum of Natural History

1990年，在慕尼黑大學(xué)任職的斯萬特·帕博開始了對尼人的研究：相比于30億堿基對數(shù)量的核 DNA，他決定先從相對簡單，只有1.65萬堿基對數(shù)量的線粒體DNA入手：結(jié)果發(fā)現(xiàn)尼人的線粒體基因和剛剛我們看到的那個“世界人類”家譜截然不同，尼人顯然是一種不同于現(xiàn)代人的物種。

基于線粒體基因比較發(fā)現(xiàn)尼人和現(xiàn)代人的差別，雖然比不上人類-黑猩猩的差別，但是明顯比現(xiàn)代人-現(xiàn)代人的差別更大 | 圖源：Krings M, et al. 1997.

但是，更多的基因信息是包含在核 DNA里面的。隨著斯萬特·帕博在德國馬克斯普朗克研究所建立的人類學(xué)研究所，他開始了更龐大的計劃——探索尼人的核 DNA。

通過更精細的提取手段，再配合群體遺傳學(xué)、生物信息學(xué)的專家們，斯萬特·帕博在2010年構(gòu)建出了第一個尼人的基因組，也發(fā)現(xiàn)了更多人類歷史的有趣信息。

斯萬特·帕博與他的研究團隊和“尼人”的合影，其中一排右二的華人就是目前在國內(nèi)從事古DNA研究的付巧妹，也是斯萬特·帕博的學(xué)生 | 圖源：nomisfoundation.ch

斯萬特·帕博并沒有就此止步。2008年，在西伯利亞的丹尼索瓦洞穴里，考古人員發(fā)現(xiàn)了一塊來自4萬年前的小拇指指骨化石，這極低的信息量讓考古學(xué)家非常頭疼：這是古人類？還是現(xiàn)代人？

為了解答這一問題，斯萬特·帕博和他的團隊對這一小塊化石開展測序，并從中發(fā)現(xiàn)了一個全新的古人類物種——丹尼索瓦人（Denisovans，以下簡稱為“丹人”），這也進一步豐富了我們對人類演變歷史的了解。

最早的丹人化石除了一顆牙齒，只有這一小塊指骨| 圖源：Wikipedia

自此，古 DNA 研究的熱潮也被掀起，越來越多的遺傳學(xué)家、考古學(xué)家投入這樣的一個交叉學(xué)科領(lǐng)域，不斷從各種化石、墓葬、木乃伊，甚至羊皮紙、動物骨骼、土壤里探尋古 DNA 的蹤跡，通過遺傳學(xué)的手段，不斷擴展我們未知的人類，乃至生物圈歷史。

而且，這些都只是發(fā)生在最近十年的事情。

2021年《Science》雜志的年度進展之一，就是土壤中提取古DNA

另一個問題，我是誰？

看到這里，可能你還是會有疑問：聽起來這么神奇的古DNA，又能告訴我們什么？我們從哪里來，就這么重要嗎？斯萬特·帕博的貢獻值得諾獎嗎？

是的，就是這么重要。

我們剛剛說到，通過“線粒體夏娃”等研究，我們知道了人類最初來自非洲。那當(dāng)時歐洲、亞洲有古人類嗎？考古學(xué)和古 DNA 的研究告訴我們，當(dāng)時的歐洲生存著尼人，亞洲生存著丹人，是現(xiàn)代人的崛起使它們走向覆滅。

但是即便不復(fù)存在，它們卻也在現(xiàn)代人身上留下了些許蹤跡——基因。

斯萬特·帕博和他的團隊在研究中發(fā)現(xiàn)，尼人和歐洲人、亞洲人存在著不少的基因交流，通過比較不同現(xiàn)代人群基因組和尼人基因組，大約有2%的基因是和尼人相似的，說明這些基因可能就來自于尼人。類似的，丹人也存在著和亞洲人、大洋洲人相似的基因。這就表明在現(xiàn)代人遷徙的幾萬年間，我們其實是和其它古人類有過基因交流，換句話說，這些古人類也算我們的祖先之一。

在現(xiàn)代人走出非洲之前，尼人和丹人就已經(jīng)分布在歐洲和亞洲了，而伴隨著現(xiàn)代人占據(jù)了全世界，基因交流也在不斷展開 | 圖源：nobelprize.org

這些來自其它古人類的基因，很可能對現(xiàn)代人類的生存有著很大的幫助或影響。比如來自尼人的基因中不少和免疫有著密切的關(guān)系；而來自丹人的基因中，有個叫 EPAS1 的基因突變和藏族人可以適應(yīng)高海拔環(huán)境密不可分——它們雖然滅絕了，但卻持續(xù)深刻地影響著我們。

在青藏高原的洞穴土壤里，中國研究團隊也發(fā)現(xiàn)了丹人的蹤影 | 圖源：Zhang D,et al. 2020.

就像斯萬特·帕博從小指骨里發(fā)現(xiàn)丹人一樣，技術(shù)的不斷革新也許會給我們帶來更多新的古人類發(fā)現(xiàn)。亞洲、非洲、美洲等地方的考古挖掘目前可能遠不如歐洲那么豐富，也許在未來，借助類似斯萬特·帕博的方法，可以幫助我們進一步豐富“我們從哪里來？”這個問題的答案。

目前已經(jīng)產(chǎn)出的大于4萬年前的古DNA基因組的現(xiàn)代人化石，而尼人和丹人只會更少 | 圖源：nature

除此之外，開頭的三連問中還有一個更大的問題——“我是誰？”，換個問法就是，是什么塑造出了現(xiàn)在人類的樣子？

尼人的基因組便是解析這個問題的線索之一。例如通過直接的基因組（30億個堿基對）比較，我們發(fā)現(xiàn)古人類和現(xiàn)代人有大約3萬個堿基對存在著明顯差異，而這些差異可能就是進化上現(xiàn)代人是怎么產(chǎn)生出現(xiàn)的關(guān)鍵答案——可能是更復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成，也可能是更特殊的體格，亦或者是更能適應(yīng)不同環(huán)境的能力……

斯萬特·帕博雖然獲得了諾獎，但這些研究還沒有答案，而這也遠遠不是斯萬特·帕博一個團隊就可以解答的。

可以說，斯萬特·帕博幫我們揭開了一個關(guān)于古人類的小口子，如何進一步從中挖掘出豐富的信息，來解答“我是誰？”，會是更多的進化學(xué)家和諸多科學(xué)家們的任務(wù)了。

參考資料

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