AI對(duì)于生物學(xué)，早就不只是AlphaFold了……

“21世紀(jì)是生命科學(xué)的世紀(jì)”，不知道曾經(jīng)是誰(shuí)提出了這個(gè)概念。

從這幾年的勢(shì)頭看起來(lái)，21世紀(jì)，應(yīng)該也是人工智能（AI）的世紀(jì)。前腳是2016年會(huì)下圍棋的AlphaGO，后腳是2021年震驚結(jié)構(gòu)生物學(xué)的AlphaFold2，再到如今可能影響數(shù)十億人工作和生活的ChatGPT。

AI，已經(jīng)開(kāi)始創(chuàng)造各種新的歷史了。

這幾年最火的幾個(gè)AI（左圖為AlphaGO紀(jì)錄片海報(bào)，右上圖為AlphaFold預(yù)測(cè)完全部序列蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫(kù)，右下圖是OpenAI官網(wǎng)對(duì)ChatGPT的介紹）

而這其中，對(duì)生命科學(xué)震撼最大的要屬當(dāng)然是前兩年的AlphaFold2：超高準(zhǔn)確度的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)能力，幾乎完全改寫(xiě)了結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究方式，也讓相關(guān)的生物學(xué)研究更加便利。

但是，你要是以為生命科學(xué)里的AI只有AlphaFold，那你就大錯(cuò)特錯(cuò)了。

從預(yù)測(cè)到創(chuàng)造，AI要顛覆蛋白質(zhì)世界！

不過(guò)要展開(kāi)聊生命科學(xué)里的AI，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)還是繞不過(guò)去的話(huà)題。

自從2021年DeepMind公司推出了AlphaFold2，和華盛頓大學(xué)開(kāi)發(fā)出的RoseTTAFold這兩項(xiàng)充滿(mǎn)代表性的蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)工具之后，這個(gè)領(lǐng)域就變得一發(fā)不可收拾了。

首先是持續(xù)發(fā)力的AlphaFold2。

正式發(fā)布后只過(guò)了半年多，2022年7月，DeepMind公司的CEO，杰米斯·哈薩比斯 (Demis Hassabis)就在新聞發(fā)布會(huì)宣布：我們已經(jīng)掌握了“整個(gè)蛋白質(zhì)世界”（The entire protein universe）——AlphaFold馬不停蹄地運(yùn)轉(zhuǎn)，成功完成了現(xiàn)有蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)中全部2.14億種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。

DeepMind公司CEO，杰米斯·哈薩比斯 (Demis Hassabis) | 圖源：Jung Yeon-Je/AFP/Getty

2.14億種蛋白質(zhì)中，有35%被評(píng)估為高度準(zhǔn)確，雖然這個(gè)數(shù)字看起來(lái)不高，但是按照目前實(shí)驗(yàn)檢測(cè)的水平，全部做完也就差不多這個(gè)水平——更何況，截至目前實(shí)驗(yàn)檢測(cè)花了幾十年也只測(cè)出了14萬(wàn)種。

這些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，也已經(jīng)發(fā)布在AlphaFold和歐洲生物信息學(xué)研究所 (EMBL-EBI)建立的數(shù)據(jù)庫(kù)中，供科研工作者們使用（https://alphafold.ebi.ac.uk/，前文圖）。

但這也只是AI在蛋白質(zhì)領(lǐng)域發(fā)力的開(kāi)始。

我們知道，蛋白質(zhì)是由DNA轉(zhuǎn)錄、翻譯形成的，而DNA測(cè)序也遠(yuǎn)比蛋白質(zhì)測(cè)序更加快速、價(jià)格更低。因此，DNA數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)量遠(yuǎn)比蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)多。這多出來(lái)的，很關(guān)鍵的一部分，叫做宏基因組（Metagenome）。

在過(guò)去幾年，科學(xué)家們從野外等特殊環(huán)境，比如土壤、海洋、腸道等等，直接通過(guò)測(cè)序得到了成千上萬(wàn)種未知，且無(wú)法培養(yǎng)的微生物DNA信息，也就是所謂的宏基因組。

宏基因組產(chǎn)生的過(guò)程 | 圖源：Wooley JC, 2010.

僅在DeepMind公司宣布完成了“整個(gè)蛋白質(zhì)世界”三個(gè)月后，2022年10月，Meta公司（原名Facebook）就拓寬了這個(gè)“蛋白質(zhì)世界”的邊界（‘dark matter’ of the protein universe）——他們利用自己開(kāi)發(fā)的大型語(yǔ)言模型算法ESMFold，預(yù)測(cè)了6.17億種來(lái)自宏基因組信息的微生物蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

ESMFold算法的準(zhǔn)確度雖然略遜于AlphaFold，但它的優(yōu)勢(shì)在于能以60倍于AlphaFold的速度去預(yù)測(cè)短序列蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，這就使得它在預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單的微生物蛋白質(zhì)上有了很大的優(yōu)勢(shì)。

6.17億種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的全覽

| 圖源：ESM Metagenomic Atlas

這讓人不禁好奇，差不多全預(yù)測(cè)完之后，AI下一步會(huì)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上做些什么？沒(méi)過(guò)幾天，AI又開(kāi)始顛覆生物學(xué)家的認(rèn)知了——創(chuàng)造蛋白質(zhì)。

這其實(shí)是一個(gè)和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)剛好相反的問(wèn)題：蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)是從序列到結(jié)構(gòu)，而創(chuàng)造蛋白質(zhì)是要求從我們希望得到的結(jié)構(gòu)，反推出合適的蛋白質(zhì)序列。過(guò)去這是個(gè)計(jì)算量巨大的工作，現(xiàn)在AI也能完成了。

四種目前常用的設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)策略 | 圖片翻譯自：Nature

相比于大批量預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，創(chuàng)造蛋白質(zhì)的目的就更加明確——我們希望能創(chuàng)造出自然界不存在，但是對(duì)人類(lèi)非常有用的蛋白質(zhì)。

實(shí)際上，目前大部分嘗試設(shè)計(jì)都很精彩，但是實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證階段就不那么順利了——AI設(shè)計(jì)出來(lái)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，往往不能像預(yù)期的那樣被正確表達(dá)、合成出來(lái)。

不過(guò)設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的嘗試還在不斷進(jìn)步和迭代，可能在不遠(yuǎn)的將來(lái)就能夠出現(xiàn)在我們的日常生活里。例如最新的研究中，利用ProteinMPNN和RoseTTAFold方法設(shè)計(jì)出來(lái)的蛋白質(zhì)，不僅在自然界完全不存在，并且大大提高了這些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，預(yù)計(jì)在未來(lái)會(huì)被用作疾病治療的抗原抗體，或者生物化學(xué)反應(yīng)所需的生物酶。

蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的過(guò)程，通過(guò)不斷改變序列讓蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)趨于穩(wěn)定（結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定基于AlphaFold預(yù)測(cè)，越紅代表越不穩(wěn)定，越藍(lán)代表越穩(wěn)定） | 圖源：Nature

AI會(huì)取代我們的大腦嗎？

在生命科學(xué)研究中，還有一個(gè)難以攻克的問(wèn)題：如何解讀意識(shí)？我們的大腦有數(shù)十億個(gè)神經(jīng)元，它們組成的網(wǎng)絡(luò)連接錯(cuò)綜復(fù)雜，現(xiàn)有的神經(jīng)科學(xué)研究雖然成果累累，但是仍然不知道人類(lèi)是怎么思考的。

那，AI可以做到嗎？

也許馬上就可以了。

功能核磁共振技術(shù)（fMRI）可以檢測(cè)到當(dāng)我們?cè)谧瞿臣虑闀r(shí)大腦血流的變化，來(lái)尋找被激活的大腦區(qū)域，在過(guò)去十幾年也被用于研究大腦各個(gè)腦區(qū)的具體功能。

這是fMRI的圖像，通過(guò)和靜息狀態(tài)的對(duì)比，研究者可以找到被激活的腦區(qū)（紅色標(biāo)記） | 圖源網(wǎng)絡(luò)

隨著AI的發(fā)展，研究者近幾年開(kāi)始了“逆向”推導(dǎo)：既然我們可以檢測(cè)到大腦的激活狀態(tài)，那么，是不是就可以通過(guò)激活狀態(tài)，來(lái)反向推出人在想什么呢？比如，可以復(fù)原出人類(lèi)看到的東西？

于是研究者首先給志愿者看了成千上萬(wàn)張不同的圖片，并測(cè)量、記錄他們腦區(qū)的激活狀態(tài)，作為AI的訓(xùn)練集。之后再利用訓(xùn)練出來(lái)的模型，來(lái)檢測(cè)AI推測(cè)人看到的、或者想象的圖片的能力。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的流程，上圖為利用大量圖片構(gòu)建訓(xùn)練集，構(gòu)建深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型；下圖則是基于模型，解析大腦信號(hào)產(chǎn)生的意識(shí)圖像 | 圖源：Koide-Majima N, 2023.

結(jié)果其實(shí)不算特別理想。因?yàn)閒MRI數(shù)據(jù)比較少，無(wú)法構(gòu)建足夠大的訓(xùn)練集，雖然AI能形成一定的輪廓，但是也僅限于給出大概的形狀。

但是，如果給AI一點(diǎn)小小的文字提示輔助，它就能快速形成和真實(shí)圖像高度相似的結(jié)果！

第一列是志愿者看到的圖片，第二列（z）是單純基于大腦活動(dòng)檢測(cè)AI生成的圖片，第三列（c）是單純基于文字信息AI做的圖片，第四列則是基于二三列的信息共同生成的結(jié)果，已經(jīng)依稀可以分辨出原來(lái)圖片的樣子 | 圖源：Takagi Y, 2023.

第一行為真實(shí)照片，第二行則為AI基于大腦活動(dòng)和文字提示形成的圖像 | 圖源：Takagi Y, 2023.

當(dāng)然，這些研究的目的不是為了讓AI理解人類(lèi)，而是希望通過(guò)AI分析的過(guò)程，更好地理解大腦運(yùn)作的方式——比如研究者們計(jì)劃利用這套模型，在未來(lái)檢測(cè)動(dòng)物的大腦活動(dòng)，來(lái)看看動(dòng)物們眼中的世界會(huì)是什么樣子的。

除此以外，研究者還嘗試讓志愿者想象一個(gè)畫(huà)面，再讓AI基于大腦活動(dòng)來(lái)生成圖像。雖然得到的圖像更加抽象了，但是研究者認(rèn)為這對(duì)于未來(lái)的心理學(xué)研究有很重要的意義。

三組圖像基于想象的腦活動(dòng)預(yù)測(cè)的結(jié)果，第一行為2019年的研究，第二行為2023年的研究，可以看到算法的提升 | 圖源：Koide-Majima N, 2023.

AI早已深入生物醫(yī)學(xué)的方方面面

當(dāng)我們走向更廣闊的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，你會(huì)發(fā)現(xiàn)，AI早就是個(gè)“老玩家”了。

比如在基因組學(xué)研究中，雖然科學(xué)家已經(jīng)產(chǎn)生了海量的數(shù)據(jù)，包括基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀組等等，但這些分子層面的變化如何一步步影響到生物最終的表型？在過(guò)去，這個(gè)問(wèn)題往往需要大量的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

而現(xiàn)如今，利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方法，研究者們已經(jīng)開(kāi)始嘗試基于DNA或RNA序列，預(yù)測(cè)其背后可能發(fā)生的各種各樣復(fù)雜的調(diào)控過(guò)程，甚至到表型最終形成的狀態(tài)。

基因調(diào)控是個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題，而研究者正在針對(duì)不同的調(diào)控過(guò)程利用AI進(jìn)行預(yù)測(cè)，圖中是轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控基因表達(dá)的過(guò)程 | 圖源：Novakovsky G, 2023.

另外，隨著人口的高度聚集，傳染病會(huì)以更高的頻率爆發(fā)，就好像最近三年肆虐全球的新冠病毒。

研究者正在考慮將AI引入到傳染病的監(jiān)測(cè)過(guò)程當(dāng)中——基于早期個(gè)別病例的檢測(cè)和發(fā)病情況，就可以快速預(yù)測(cè)、探知傳染病出現(xiàn)的可能性與位置，進(jìn)而“扼殺”這些有害的細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲(chóng)等傳染病疫情暴發(fā)的苗頭。

AI在未來(lái)的傳染病檢測(cè)中可能有著核心且重要的地位 | 圖源：Agrebi S, 2020.

再者，近幾十年生物學(xué)研究與數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出指數(shù)型增長(zhǎng)的狀態(tài)——越來(lái)越多的生物學(xué)研究與知識(shí)不斷產(chǎn)出，但是很多研究者卻難以及時(shí)消化。而像ChatGPT這樣的語(yǔ)言模型，就能有效地挖掘這些海量生物學(xué)研究結(jié)果，甚至可以基于現(xiàn)有的各種結(jié)果提煉出新的結(jié)論（這其實(shí)是很多薈萃分析正在做的事情）。

事實(shí)上，以上提到的這些只不過(guò)是生物學(xué)研究中AI應(yīng)用的冰山一角。

在《生命3.0》一書(shū)中，物理學(xué)家馬克斯·泰格馬克提出了一個(gè)很有意思的比喻：假設(shè)人類(lèi)的各種能力分布在一副地形圖里，“算術(shù)”，“死記硬背”的能力在洼地里，而“下棋”在山麓上，“科學(xué)”和“藝術(shù)”在山頂，而人工智能就好像不斷漫上來(lái)的水面，會(huì)先把簡(jiǎn)單的能力填充，并一步步努力向上。

那么現(xiàn)在，人工智能的浪潮已經(jīng)漫過(guò)山麓，正在沖擊山頂了。

人類(lèi)能力景觀圖 | 圖源：《生命3.0》

正如我們文章里展示的各個(gè)例子，站在山頂之一的生命科學(xué)，其實(shí)正在不斷被AI“挑戰(zhàn)”著。但目前來(lái)看，AI對(duì)于生命科學(xué)更多的不是取代，而是互相配合。

比如在AI最熱門(mén)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域，雖然AlphaFold和ESMFold已經(jīng)預(yù)測(cè)完了世界上幾乎全部已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，但是只有大約三分之一是高度準(zhǔn)確的。而那些不準(zhǔn)確的其實(shí)就是結(jié)構(gòu)生物學(xué)家們正在努力攻克的難題。

利用低溫冷凍電子顯微鏡和AlphaFold相互配合，預(yù)測(cè)出復(fù)雜的核孔蛋白結(jié)構(gòu) | 圖源：Fontana P, 2022.

綜合來(lái)看，至少在未來(lái)10-20年內(nèi)，生命科學(xué)與AI更多的不是“挑戰(zhàn)者”與“被挑戰(zhàn)者”的關(guān)系，而是一種互相“合作”的配合關(guān)系——AI會(huì)是一項(xiàng)有效的工具，服務(wù)于科學(xué)研究與疾病治療。

你說(shuō)更遠(yuǎn)的未來(lái)？那可能是誰(shuí)都不知道的世界了。

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