科學家最新見解可以解鎖罕見致命眼癌的免疫療法

匹茲堡大學的新研究解釋了為什么轉移性葡萄膜黑色素瘤對傳統免疫療法有抵抗力，以及過繼療法（包括在將患者的 T 細胞回輸之前在體外培養）如何成功治療這種罕見的侵襲性癌癥。

在今天發表在《自然通訊》上的一篇論文中，皮特大學的研究人員還解釋了他們如何開發一種新的臨床工具來預測哪些患者會對過繼治療產生反應。這項工作由 UPMC Enterprises 支持，有助于改善個性化治療并避免轉移性葡萄膜黑色素瘤的無效治療。

“人們普遍認為葡萄膜黑色素瘤是一種‘冷’癌，這意味著 T 細胞無法進入這些腫瘤，”皮特大學外科副教授兼實體瘤細胞治療項目主任、醫學博士 Udai Kammula 說。 UPMC 希爾曼癌癥中心。 “我們發現，T 細胞實際上正在浸潤轉移瘤，并且正在被激活，但它們只是處于休眠狀態，因為腫瘤中的某些東西正在抑制它們。過繼療法使我們能夠將這些細胞從抑制性腫瘤中拯救出來。”微環境并成功治療了一些患者。”

葡萄膜黑色素瘤起源于眼睛的葡萄膜，但有向全身擴散的趨勢，通常擴散到肝臟。當發生轉移時，這種癌癥非常難以治療，患者的預后幾乎總是嚴峻的。

“影響皮膚的皮膚黑色素瘤是免疫療法的典范。它對免疫檢查點抑制劑藥物的反應非常好，”卡穆拉說。 “這些傳統的免疫療法都不適用于葡萄膜黑色素瘤，但直到現在我們還不知道原因。”

在之前的《柳葉刀腫瘤學》研究中，Kammula 和他的團隊使用過繼療法通過手術從 19 名葡萄膜黑色素瘤患者身上提取轉移性腫瘤，并在實驗室中從這些腫瘤中培養 T 細胞。當他們回輸這些細胞時，35% 的患者的癌癥部分或完全消退，這證明了葡萄膜黑色素瘤中沒有發現稱為腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 的抗癌細胞的假設。但為什么免疫檢查點抑制劑（可以加速這些 T 細胞的活性）對治療這種疾病無效仍然是個謎。

Kammula 看到了一個利用他和他的團隊在過去十年中構建的獨特資源來回答這個問題的機會：已知最大的葡萄膜黑色素瘤樣本、相應組織和臨床信息存儲庫。

當研究人員分析了 84 名患者的 100 個轉移瘤時，他們發現其中一半以上的腫瘤充滿了 T 細胞。接下來，他們進行了單細胞 RNA 測序，以測量來自 6 個轉移瘤的近 100,000 個細胞的基因表達。他們發現其中一些腫瘤中的 TIL 被激活并能夠攻擊培養皿中的腫瘤細胞，但它們并沒有在腫瘤中增殖到大量。

Kammula 解釋說：“我們發現來自轉移性葡萄膜黑色素瘤的 TIL 有可能攻擊腫瘤，但腫瘤微環境中的某些東西正在關閉它們，因此它們處于休眠或靜止狀態。” “通過將這些細胞從抑制環境中釋放出來并在實驗室中培養它們，當我們將它們輸回患者體內時，我們可以恢復它們的抗腫瘤能力。”

但正如研究人員在早期研究中發現的那樣，TIL 療法并不適合所有人。為了預測哪些患者會做出反應，哪些不會做出反應，Kammula 和主要作者、實驗室博士后研究員 Shravan Leonard-Murali 醫學博士開發了一種名為葡萄膜黑色素瘤免疫原性評分 (UMIS) 的臨床工具，這是對腫瘤的整體測量它反映了腫瘤細胞、免疫細胞和形成腫瘤微環境的其他細胞表達的 2000 多個基因的活性。 100 個轉移瘤的 UMIS 范圍為 0.114 至 0.347，值越高表明腫瘤具有更有效的 TIL。

當研究人員觀察早期研究中接受過繼治療的患者時，他們發現 UMIS 評分較高的患者腫瘤消退效果較好，這表明該生物標志物可以預測哪些患者可能會做出反應。

他們還發現，與 UMIS 低于此臨界值的患者相比，轉移評分高于 0.246 的患者的無進展生存期和總生存期顯著改善。

“如果患者的 UMIS 水平低于這個閾值，我們認為過繼治療是不合適的。使用活檢來計算患者的 UMIS 可以幫助避免無效的治療和不必要的侵入性手術，”Kammula 說。 “但免疫系統并不是靜態的。UMIS 提供了一個了解腫瘤的窗口，也可以幫助我們找到采用過繼療法治療患者的最佳時間，就像在最成熟的時候采摘水果一樣。”

Kammula 目前正在皮特大學正在進行的一項 TIL 治療臨床試驗中對轉移性葡萄膜黑色素瘤患者的評分進行前瞻性評估。

他和他的團隊還利用從葡萄膜黑色素瘤中學到的知識來解決其他難以治療的腫瘤，例如胰腺癌，并且他們正在開發 UMIS 的泛癌版本，可以預測患有任何類型的患者的情況癌癥可能對過繼治療有反應。