新型皮質(zhì)生物標(biāo)志物（PAF和CME）在預(yù)測(cè)個(gè)體疼痛敏感性方面的研究

導(dǎo)讀

慢性疼痛的診斷和治療一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難題，生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)有望改善這一現(xiàn)狀。本研究旨在通過(guò)分析驗(yàn)證感覺運(yùn)動(dòng)皮層生物標(biāo)志物 [感覺運(yùn)動(dòng)皮層峰值α頻率（PAF）和皮層運(yùn)動(dòng)興奮性（CME）] 以預(yù)測(cè)疼痛的敏感性。分析驗(yàn)證這一生物標(biāo)志物在診斷、預(yù)防和治療慢性疼痛中的潛在應(yīng)用價(jià)值。

研究設(shè)計(jì)

方案

通過(guò)向右側(cè)咬肌注射神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）誘導(dǎo)持續(xù)4周的顳下頜疼痛。

評(píng)估時(shí)間點(diǎn)

在第0天、第2天和第5天進(jìn)行PAF和CME的評(píng)估，疼痛評(píng)估從第1天至第30天，每天兩次。

研究方法

圖1 研究方法流程圖

A：實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，于各階段測(cè)量 PAF 和 CME。完成兩次實(shí)驗(yàn)后，對(duì)右側(cè)咬肌注射 NGF。

B：關(guān)于如何依據(jù)腦電圖計(jì)算 PAF，以及通過(guò)經(jīng)顱磁刺激計(jì)算 CME，詳情可查看原文 “Methods” 部分。實(shí)驗(yàn)第 1 - 30 天，每天上午 10 點(diǎn)和晚上 7 點(diǎn)向受試者收集下頜疼痛評(píng)分，該評(píng)分由咀嚼和打哈欠時(shí)的疼痛評(píng)分相加得出。

C：若需了解嵌套對(duì)照測(cè)試方案、高斯混合模型（GMM）和機(jī)器學(xué)習(xí)模型的詳細(xì)內(nèi)容，可查閱原文 “Methods” 部分。

生物標(biāo)志物評(píng)估

PAF

通過(guò)5分鐘閉眼記錄靜息態(tài)腦電圖（EEG）。

CME

通過(guò)經(jīng)顱磁刺激（TMS）刺激，記錄從左側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層到右側(cè)咬肌的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP）。

量表評(píng)估

使用高斯混合模型（GMM）將參與者分為高疼痛敏感組和低疼痛敏感組。如果第 5 天相對(duì)于第 0 天，CME 的測(cè)量指標(biāo)呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，就將其歸類為“促進(jìn)型”，反之則為“抑制型。使用了5種機(jī)器學(xué)習(xí)模型：邏輯回歸、隨機(jī)森林、梯度提升、支持向量機(jī)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。因變量為疼痛敏感性標(biāo)簽（高/低），自變量包括感覺運(yùn)動(dòng)峰值 α 頻率（PAF）和皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)興奮性變化（ΔCME）。選擇表現(xiàn)最佳的鎖定邏輯回歸模型進(jìn)行評(píng)估。

研究結(jié)果

生物標(biāo)志物的優(yōu)秀重測(cè)信度

PAF 和 ΔCME 在不同測(cè)量時(shí)段（第 0、2、5 天）表現(xiàn)出良好至優(yōu)秀的重測(cè)信度。

生物標(biāo)準(zhǔn)物在訓(xùn)練集上的優(yōu)異表現(xiàn)

邏輯回歸模型表現(xiàn)突出，AUC 為 1.00，表明能完美區(qū)分高、低疼痛敏感個(gè)體（圖2B）。

圖2 PAF與CME生物標(biāo)志物在訓(xùn)練集和測(cè)試集上的性能表現(xiàn)

A：訓(xùn)練集80名與測(cè)試集38名受試者通過(guò)增長(zhǎng)混合模型（GMM）被分類為高/低疼痛敏感組。

B：不同機(jī)器學(xué)習(xí)模型在內(nèi)部訓(xùn)練集與驗(yàn)證集上的性能表現(xiàn)。

C：鎖定的邏輯回歸（LR）模型在測(cè)試集上的應(yīng)用表現(xiàn)。

D：測(cè)試集中高/低疼痛敏感預(yù)測(cè)個(gè)體的感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)PAF與CME特征振幅。誤差線與陰影區(qū)域表示95%置信區(qū)間；AUC：曲線下面積。

PAF和CME的聯(lián)合優(yōu)勢(shì)

PAF 和 CME 聯(lián)合特征的預(yù)測(cè)性能優(yōu)于單一特征，PAF - only 模型 AUC 為 0.83，CME - only 模型 AUC 為 0.75（圖3）。

圖3 預(yù)測(cè)模型中單獨(dú)納入PAF或CME時(shí)的內(nèi)部訓(xùn)練集AUC及測(cè)試集AUC值

協(xié)變量納入后的性能表現(xiàn)

在訓(xùn)練驗(yàn)證集和測(cè)試集中，納入性別和疼痛災(zāi)難化量表（PCS）評(píng)分等協(xié)變量，模型性能（訓(xùn)練驗(yàn)證集 AUC = 1.00 ；測(cè)試集 AUC = 0.81）并不優(yōu)于僅包含生物標(biāo)志物的模型（訓(xùn)練驗(yàn)證集 AUC = 1.00 ；測(cè)試集 AUC = 0.88）。表明僅PAF、CME的模型更穩(wěn)健（圖4）。

圖4 在納入?yún)f(xié)變量時(shí)，PAF與CME生物標(biāo)志物在訓(xùn)練集和測(cè)試集上的性能表現(xiàn)

A：高/低疼痛敏感組受試者的生物標(biāo)志物與協(xié)變量特征總結(jié)（較低的比值比表示高疼痛敏感個(gè)體屬于促進(jìn)型類別或女性群體的概率更低）。

B：納入生物標(biāo)志物及協(xié)變量的邏輯回歸模型在測(cè)試集上的性能表現(xiàn)（疼痛評(píng)分為咀嚼與打哈欠時(shí)的疼痛評(píng)分總和；陰影區(qū)域表示95%置信區(qū)間。AUC：曲線下面積；PCS：疼痛災(zāi)難化量表）。

不同方法下的結(jié)果表現(xiàn)

采用不同 PAF 和 CME 計(jì)算方法（如手動(dòng)或自動(dòng)選擇成分、不同頻率窗口、CME 體積或面積）、不同疼痛標(biāo)簽確定方式（全 30 天數(shù)據(jù)）和處理缺失數(shù)據(jù)方式重新分析，結(jié)果穩(wěn)健，邏輯回歸模型 AUC 在 0.73 - 0.89 之間（圖5）。

圖5 不同PAF/CME計(jì)算方法下聯(lián)合峰值α頻率（PAF）與皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)興奮性（CME）生物標(biāo)志物在訓(xùn)練集和測(cè)試集上的表現(xiàn)

A：不同 PAF/CME 計(jì)算方法下各機(jī)器學(xué)習(xí)模型在訓(xùn)練驗(yàn)證集上的性能表現(xiàn)。

B：不同 PAF/CME 計(jì)算方法下，鎖定的邏輯回歸（LR）模型應(yīng)用于測(cè)試集時(shí)的性能表現(xiàn)。AUC 表示曲線下面積；ROI 指感興趣區(qū)域。

研究結(jié)論

研究表明，PAF和CME的組合能夠準(zhǔn)確區(qū)分高疼痛敏感和低疼痛敏感個(gè)體，且PAF/CME測(cè)量結(jié)果具有良好的可靠性。有助于做為疼痛生物標(biāo)志物的廣泛應(yīng)用。這一生物標(biāo)志物在臨床方面具有巨大潛力，尤其是在預(yù)測(cè)急性疼痛向慢性疼痛轉(zhuǎn)變方面。

臨床意義

該研究提出的皮質(zhì)生物標(biāo)志物特征（PAF 和 CME）對(duì)疼痛敏感性的預(yù)測(cè)能力具有重要意義，為臨床慢性疼痛的精準(zhǔn)診療提供了新思路：

01

可客觀評(píng)估疼痛風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)測(cè)急性疼痛到慢性的轉(zhuǎn)化，輔助診斷慢性疼痛，提高診斷的準(zhǔn)確性，減少主觀報(bào)告的偏差。

02

優(yōu)化疼痛管理策略，通過(guò)生物標(biāo)志物分類，可針對(duì)不同患者進(jìn)行針對(duì)治療，優(yōu)化醫(yī)療資源。可通過(guò)觀察PAF和CME的動(dòng)態(tài)變化客觀反應(yīng)治療對(duì)皮質(zhì)功能的影響。

03

生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用潛力，從短期來(lái)看可加速新型鎮(zhèn)痛藥物或療法的開發(fā)與驗(yàn)證。從長(zhǎng)期來(lái)看未來(lái)或可將 PAF/CME 檢測(cè)納入常規(guī)臨床評(píng)估，尤其適用于術(shù)前評(píng)估、慢性疼痛篩查及治療效果監(jiān)測(cè)。

04

從多個(gè)角度反應(yīng)了科室之間的協(xié)作的重要性， 促進(jìn)的多維度研究對(duì)疼痛機(jī)制的理解。

總之，該研究通過(guò)嚴(yán)格的隊(duì)列設(shè)計(jì)和機(jī)器學(xué)習(xí)驗(yàn)證，為疼痛敏感性的皮質(zhì)生物標(biāo)志物提供了實(shí)證支持，其臨床轉(zhuǎn)化將推動(dòng)疼痛診療從 “經(jīng)驗(yàn)性” 向 “精準(zhǔn)化” 轉(zhuǎn)變，也反應(yīng)了設(shè)備之間的聯(lián)用對(duì)比可促進(jìn)科學(xué)研究和臨床治療的進(jìn)展與療效。

參考文獻(xiàn)：

Chowdhury NS, Bi C, Furman AJ, et al. Predicting Individual Pain Sensitivity Using a Novel Cortical Biomarker Signature. JAMA Neurol. 2025;82(3):237-246. doi:10.1001/jamaneurol.2024.4857

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