在實(shí)驗(yàn)室制造“迷你大腦”

　　實(shí)驗(yàn)室制造的“迷你大腦”正在改變我們對(duì)大腦這個(gè)最神秘的器官的認(rèn)識(shí)。今后，科學(xué)家的任務(wù)是如何讓“迷你大腦”變得更逼真。

　　肉眼看去，在一盤透明的粉紅色液體中，懸浮著幾十個(gè)奶白色的、不規(guī)則的小肉球。通過巧妙的染色，在顯微鏡下，你會(huì)看到這些肉球其實(shí)有著復(fù)雜的結(jié)構(gòu)：表面有紋理，里面的細(xì)胞分成紅、藍(lán)、綠三層。

　　這些細(xì)胞都是人類的神經(jīng)元，它們具有像樹枝一樣分叉生長的特點(diǎn)，神經(jīng)元之間相互連接，電脈沖可以從一個(gè)傳遞到另一個(gè)——我們的思想、感覺就是這樣形成的。這些小肉球是在英國劍橋大學(xué)女生物學(xué)家馬德琳·蘭卡斯特的實(shí)驗(yàn)室里制造出來的。

　　這些小肉球被稱為大腦的“類器官”，也稱為“迷你(微型)大腦”。它們對(duì)于我們了解人類的大腦是如何運(yùn)作的，以及自閉癥患、漸凍癥等大腦疾病是如何發(fā)生的，具有莫大的幫助。

　　實(shí)驗(yàn)室制造的大腦類器官

　　顧名思義，類器官就是“類似器官的東西”。在實(shí)驗(yàn)室培育類器官，需要從細(xì)胞開始，在培養(yǎng)皿中進(jìn)行離體培養(yǎng)，而且需要借助干細(xì)胞技術(shù)。因?yàn)榕c普通的身體細(xì)胞相比，干細(xì)胞的繁殖力更強(qiáng)，而且科學(xué)家可以按照自己的意愿，把它培育成任何類型的細(xì)胞。2006年，“誘導(dǎo)多能干細(xì)胞”技術(shù)的發(fā)現(xiàn)，讓類器官研究突飛猛進(jìn)。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)讓我們有可能從一個(gè)成年人身上提取皮膚細(xì)胞，使其“返老還童”，變成干細(xì)胞;然后誘導(dǎo)它們發(fā)育成各種類型的細(xì)胞，包括神經(jīng)元。

　　但是，在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)神經(jīng)元有個(gè)固有的缺點(diǎn)：現(xiàn)實(shí)中，神經(jīng)元都存在于三維空間，它們相互推擠，不斷交流;而在培養(yǎng)皿，神經(jīng)元只能沿著平面生長。

　　為了克服這個(gè)缺點(diǎn)，蘭卡斯特將皮膚細(xì)胞注入一小團(tuán)凝膠，懸浮在液體中，并不斷抖動(dòng)以阻止它沉入盤底;然后，將其誘導(dǎo)為神經(jīng)干細(xì)胞，直到它們長成一個(gè)小球，或者說一個(gè)大腦的類器官。這樣培養(yǎng)出來的大腦類器官，雖然直徑只有幾毫米，但包含幾十種不同類型的成熟神經(jīng)元和未成熟的神經(jīng)干細(xì)胞，其復(fù)雜性已經(jīng)與胎兒出生前一個(gè)月的大腦相當(dāng)。

　　大腦類器官相當(dāng)于

　　“迷你大腦”為什么要培養(yǎng)大腦類器官呢?

　　首先，我們知道，用人類的胚胎組織來研究大腦，既面臨實(shí)際問題(比如對(duì)發(fā)育中的胚胎造成傷害)，又涉及倫理問題，所以一般情況下是禁止的。而大腦類器官可以幫助科學(xué)家繞過這些禁區(qū)。

　　其次，這些大腦類器官遵循與胚胎發(fā)育類似的模式：什么時(shí)候形成什么細(xì)胞層、什么時(shí)候哪些基因活躍以及哪些蛋白被制造出來……大腦類器官里面的成熟神經(jīng)元也會(huì)放電，甚至不同的神經(jīng)元有時(shí)會(huì)同步放電，顯示出我們通常所稱的“腦電波”的活動(dòng)模式(腦電波就是大腦中很多神經(jīng)元同步放電產(chǎn)生的)。

　　人類的胎兒在子宮里長到9個(gè)月，其神經(jīng)元會(huì)自動(dòng)改變形狀，表示大腦已為分娩做好了準(zhǔn)備。研究人員注意到，當(dāng)類器官長到9個(gè)月大，其神經(jīng)元也開始改變輪廓。換句話說，這些神經(jīng)元似乎以為自己處于真實(shí)的大腦中，其行為與真實(shí)大腦中的行為極為相似。

　　這一切都讓我們有理由把大腦類器官當(dāng)作“迷你大腦”。它們能告訴我們許多真實(shí)大腦的秘密。

　了解真實(shí)大腦的捷徑

　　蘭卡斯特的主要目標(biāo)是了解大腦的發(fā)育和進(jìn)化。人是萬物的靈長，但到底是什么讓人類如此特別?通過比較人類的“迷你大腦”和黑猩猩、大猩猩的皮膚細(xì)胞制成的“迷你大腦”，她領(lǐng)導(dǎo)的小組發(fā)現(xiàn)，這源于一種基因上的差異。人類版的這種基因，使得我們的神經(jīng)干細(xì)胞在子宮內(nèi)能繁殖更長時(shí)間，因而能產(chǎn)生更多的腦細(xì)胞，所以人類的腦容量比黑猩猩、大猩猩的都大。

　　其他小組則利用從患者身上提取的皮膚細(xì)胞，制造模仿各種病腦的“迷你大腦”。如果基因在病癥中起主要作用，那么這些“迷你大腦”應(yīng)該與患者真實(shí)的大腦有一些共同特征。以著名的漸凍癥為例，這是一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退行性疾病，會(huì)導(dǎo)致患者漸進(jìn)性的癱瘓。漸凍癥是由一小組基因突變引起的。這些突變會(huì)削弱神經(jīng)元修復(fù)DNA損傷的能力，而修復(fù)DNA的能力一旦削弱，又會(huì)導(dǎo)致一種叫做“多聚甘氨酸-丙氨酸(GA)”的蛋白質(zhì)水平上升。2021年，英國劍橋大學(xué)的科學(xué)家證明，用從漸凍癥患者身上提取的皮膚細(xì)胞制成的類器官，其神經(jīng)元也顯示出GA蛋白水平的上升。這意味著，科學(xué)家今后通過觀察漸凍癥患者的“迷你大腦”，就可以了解漸凍癥是如何隨著時(shí)間的推移而發(fā)展的。

　　“迷你大腦”也可以幫助我們了解自閉癥。自閉癥患者在溝通和社交技能方面有障礙。幾個(gè)小組利用來自自閉癥患者的皮膚細(xì)胞制成的“迷你大腦”，發(fā)現(xiàn)了患者大腦中的一個(gè)關(guān)鍵性差異。

　　在任何大腦中，都存在著兩組神經(jīng)元：興奮性神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元。前者會(huì)觸發(fā)后續(xù)神經(jīng)元放電，后者則阻止后續(xù)神經(jīng)元放電。在健康人的大腦中，這兩組神經(jīng)元是平衡的。但科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，自閉癥患者的“迷你大腦”中，含有更多的抑制性神經(jīng)元。他們猜測，這種情況也發(fā)生在自閉癥患者的真實(shí)大腦中，從而影響到他們大腦的連接方式。

　　“迷你大腦”沒有血管

　　這些例子說明，“迷你大腦”對(duì)于我們了解真實(shí)大腦是一個(gè)有力的工具。但“迷你大腦”仍然是一個(gè)不完美的人腦模型。最明顯的缺陷是，“迷你大腦”生長幾個(gè)月后就停止了，所以它們的直徑只有幾毫米。

　　不能持續(xù)生長的原因是它們?nèi)狈ρ汗?yīng)來輸送氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)。在真實(shí)的大腦中，深入到大腦每一角落的毛細(xì)血管可以把氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)帶到每一個(gè)神經(jīng)元，并把代謝廢物帶走。這樣，大腦就可以長得很大。可是，與真實(shí)的大腦不同，“迷你大腦”必須依靠從培養(yǎng)皿中被動(dòng)滲入的營養(yǎng)物質(zhì)才能存活。當(dāng)它還小的時(shí)候，這還不成問題，一旦它達(dá)到一定大小，營養(yǎng)物質(zhì)就不夠用了。這時(shí)，它就停止生長，其中心的細(xì)胞因得不到充足的養(yǎng)分而開始死亡。

　　此外，血管不僅對(duì)大腦的尺寸很重要。在大腦早期的發(fā)育過程中，血管的生長也調(diào)節(jié)著神經(jīng)發(fā)育、細(xì)胞遷移和大腦回路的形成。血管的缺失，意味著“迷你大腦”不可能逼真地模仿真實(shí)大腦，這限制了我們能學(xué)到的東西。

　　問題是，任何實(shí)驗(yàn)室培育的組織，要想讓它長出血管，都是一件是非常棘手的事，更不用說腦組織。

　　但這并沒有阻止人們?nèi)L試。

　　讓“迷你大腦”長得更大

　　一種方法是將一個(gè)未發(fā)育成熟的人類“迷你大腦”移植到小鼠的大腦中，讓小鼠的血管長入“迷你大腦”。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，這樣的人類“迷你大腦”確實(shí)可以長得更大，并與小鼠的大腦建立了聯(lián)系。但缺點(diǎn)是，你得到的不再是一個(gè)完全的人類“迷你大腦”。

　　如何讓人類的“迷你大腦”長出人類的血管?目前這項(xiàng)工作仍處于早期階段，國際上至少有兩個(gè)小組在嘗試。一個(gè)小組通過先用干細(xì)胞制造出血管，然后將其與“迷你大腦”融合。另一個(gè)小組在一部分神經(jīng)干細(xì)胞中激活某個(gè)基因，使得它們發(fā)育成血管細(xì)胞，最終在“迷你大腦”中長成一個(gè)血管網(wǎng)絡(luò)。

　　也有人采取了一種不同的方法。他們將容易降解的纖維管植入“迷你大腦”。幾周后，纖維管降解，在“迷你大腦”中留下空心的通道;然后在通道里引入血管干細(xì)胞，它們粘附在壁上，形成血管的管壁。

　　其他人還在探索讓人類的“迷你大腦”變復(fù)雜的新途徑：制作幾個(gè)模仿大腦不同腦區(qū)的類器官，然后將它們相互連接起來，形成一個(gè)更大的結(jié)構(gòu)。例如，科學(xué)家將一個(gè)大腦皮質(zhì)類器官與一個(gè)脊髓類器官連接起來，脊髓類器官又與培養(yǎng)皿中的一束肌肉纖維相連。當(dāng)皮質(zhì)類器官受到刺激時(shí)，肌肉纖維會(huì)跟著抽搐起來。

　　這種裝配起來的“迷你大腦”已經(jīng)為我們揭示了胎兒大腦發(fā)育的另一個(gè)關(guān)鍵特征，即神經(jīng)元的遷移。神經(jīng)元不是永遠(yuǎn)呆在它出生的地方，很多時(shí)候，它們是在遷移中成熟起來的。當(dāng)科學(xué)家將一個(gè)大腦皮質(zhì)類器官與一個(gè)大腦下皮質(zhì)類器官連接之后，他們觀察到后者的一部分神經(jīng)元遷移到了前者。

　　讓“迷你大腦”更加逼真

　　從目前的情況來看，“迷你大腦”的另一個(gè)主要缺陷是缺乏來自環(huán)境的感覺輸入。我們的大腦不是在封閉狀態(tài)下發(fā)育起來的，感覺的輸入是其發(fā)育必不可少的條件。譬如，視覺腦區(qū)的發(fā)育就離不開光線的刺激。可是，實(shí)驗(yàn)室中制造的“迷你大腦”，沒有眼睛，不長耳朵，完全缺乏外界的感覺輸入。這樣制造的“迷你大腦”勢必也不能夠逼真地模仿真實(shí)大腦。

　　為解決這個(gè)問題，科學(xué)家將“迷你大腦”置于一個(gè)電極陣列之上，該陣列能檢測神經(jīng)元中的電脈沖，然后將其轉(zhuǎn)化成無線信號(hào)，與在地板上移動(dòng)的小型機(jī)器人相連。當(dāng)機(jī)器人探索周圍環(huán)境的時(shí)候，又把視覺信號(hào)傳輸給“迷你大腦”，讓它對(duì)此作出反應(yīng)。科學(xué)家希望通過這種方式，影響“迷你大腦”的發(fā)育。

　　不過，正當(dāng)一些人致力于讓人類的“迷你大腦”變得更復(fù)雜、更逼真的時(shí)候，另一些人開始擔(dān)心：“迷你大腦”有一天會(huì)不會(huì)發(fā)展出某種知覺，比如說能夠感覺到疼痛，甚至發(fā)展出意識(shí)?這樣一來，這些研究豈不太殘忍了嗎?

　　要回答這個(gè)問題是困難的，因?yàn)槲覀冎两袢圆涣私庖庾R(shí)產(chǎn)生的機(jī)制，甚至對(duì)意識(shí)是什么都還爭論不休。不過，至少在現(xiàn)階段，這種擔(dān)心是多余的。通過研究“迷你大腦”，我們或許還可以增進(jìn)對(duì)意識(shí)的認(rèn)識(shí)呢。