STTT | 周平紅/李全林/左春滿團隊等揭示胃癌發生前臨界點及關鍵驅動機制，為胃癌早篩及靶向干預提供新策略

9月22日，復旦大學附屬中山醫院周平紅/李全林、中山大學生命科學學院左春滿團隊等在國際頂尖期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）發表最新的突破性研究揭示：在胃癌發生前，存在一個由煙酰胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT）和雙調蛋白（AREG）驅動的免疫抑制微環境，這個被稱為PMC_P的關鍵臨界點猶如癌癥的孵化器，通過激活特殊干細胞樣細胞與周圍組織的異常對話，最終觸發惡性腫瘤的形成。

驅動早期胃癌發生的癌前臨界點分子-細胞-微環境特征圖解

研究背景：胃癌防治的時間窗口難題

早期胃病變（包含正常黏膜、腸上皮化生[IM]和腫瘤[T]區域）的空間-時間異質性

胃癌是全球第五大常見癌癥，每年奪走近百萬人的生命。我國作為胃癌高發區，每年新發病例占全球40%以上。盡管醫學進步使得晚期胃癌治療手段不斷豐富，但患者五年生存率仍不足30%。

傳統研究多聚焦于已形成的腫瘤或癌前病變（如腸上皮化生），但真正能阻斷癌癥發生的黃金窗口期——即正常組織向惡性轉化的最初階段——始終籠罩在迷霧中。本研究團隊歷時五年攻關，首次通過AI驅動的空間多組學技術，在9例早期胃癌患者的手術標本中繪制出從正常胃黏膜到癌癥的完整分子演化圖譜。

上皮細胞亞群的異質性

重大發現：鎖定PMC_P犯罪現場

驅動早期胃癌(EGC)發生的關鍵上皮細胞狀態鑒定

癌前PMC_P微環境調控PMC_2細胞富集及PD-L1介導的免疫抑制

研究團隊運用單細胞測序和空間轉錄組學分析，如同給胃組織拍攝分子級紀錄片，發現在腫瘤邊緣存在一個特殊的過渡區域——PMC_P（Precancerous Microenvironment Pivot）。這個厚度僅數百微米的微觀世界，正是癌癥啟動的指揮中心。

關鍵證據鏈：

• 特殊干細胞現身：研究人員鑒定出一類攜帶IL1B等炎癥標志物的炎癥坑粘液細胞（PMC_2），它們不僅具有干細胞特性，還高表達ITGA2等促癌基因。這些細胞就像叛變的哨兵，數量從正常組織到癌前病變再到腫瘤呈梯度上升。

• 雙重信號通路激活：

  NAMPT→ITGA5/ITGB1軸：PMC_2細胞分泌的NAMPT（NAD+前體代謝物合成酶）通過與成纖維細胞表面的ITGA5/ITGB1受體結合，激活腫瘤相關成纖維細胞（CAFs），重塑腫瘤微環境。

  AREG→EGFR/ERBB2軸：巨噬細胞釋放的雙調蛋白AREG與PMC_2細胞上的EGFR/ERBB2受體結合，觸發JAK-STAT、MAPK和NFκB等致癌信號通路。

• 免疫逃逸機制：該區域PD-L1表達顯著升高，形成免疫檢查點封鎖，使免疫系統無法識別并清除異常細胞。就像給癌細胞穿上隱身衣，助其逃脫T細胞的追殺。

早期胃癌發生過程中關鍵細胞群體與細胞間通訊(CCC)機制的鑒定

實驗驗證：從實驗室到動物模型的閉環

PMC_2細胞與PMC_P微環境中成纖維細胞/巨噬細胞的強相互作用

AREG與NAMPT促進胃前驅細胞系及類器官的增殖與基因調控

為證實這一發現，研究團隊開展了一系列創新實驗：

• 體外實驗：

成功建立胃癌前驅細胞系和類器官模型，證實NAMPT和AREG能顯著促進細胞增殖。當用200ng/ml AREG處理時，類器官體積增大且E-鈣黏蛋白（細胞間連接關鍵蛋白）表達下降，提示上皮間質轉化（EMT）啟動。

• 體內實驗：

在轉基因CEA-SV40小鼠模型中，同時阻斷NAMPT（使用藥物FK866）和AREG（抗AREG抗體）后，胃癌發生率從100%驟降至50%，病變程度明顯減輕。病理檢查顯示，治療組胃黏膜的異常增生顯著減少，PD-L1和關鍵信號分子表達被有效抑制。

• 臨床關聯：

分析21例早期胃癌患者標本發現，PMC_P區域的特征性基因表達譜與患者預后不良密切相關。其中RNASE1、LGR4等基因可作為潛在的血液檢測標志物。

抗AREG抗體與FK866在CEA-SV40轉基因小鼠胃癌模型中的治療效能

臨床意義與未來展望

這項研究為胃癌防治帶來多重突破：

• 早期預警系統：PMC_P區域的分子特征有望開發成無創血液檢測手段，結合內鏡篩查，實現對高危人群（如慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生患者）的精準監測。

• 靶向干預策略：1、藥物重定位：現有藥物FK866（NAMPT抑制劑，已進入II期臨床試驗）可能用于胃癌高風險人群的化學預防。2、聯合療法：針對AREG和NAMPT的雙重阻斷，可逆轉免疫抑制微環境，為早期病變提供非手術治療選擇。

• 機制啟示：首次闡明NAD+代謝異常與免疫逃逸在癌癥起源階段的協同作用，為理解其他實體瘤的發生機制提供新思路。

該研究突破了傳統癌癥研究的黑箱困境，通過時空多組學技術精準定位了胃癌發生的臨界點,發現的PMC_P微環境概念對實體瘤早期干預具有普適價值。研究成果直接指向臨床轉化，特別是將NAMPT等代謝酶作為治療靶點，為胃癌一級預防開辟了全新賽道

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02390-w

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