SMARCA4突變肺癌患者治療相關(guān)研究進展

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計，2022 年全球約有2000 萬新發(fā)癌癥病例和 970 萬癌癥死亡病例，其中肺癌是最常見的癌癥，也是癌癥死亡的首要原因[1]。肺癌的預(yù)后因病理類型和分子特征的不同而有所差異[2, 3]。SMARCA4(SWI/SNF-related,matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4) 是一種重要的ATP 依賴性染色質(zhì)重塑蛋白，在多種細胞過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。SMARCA4 突變在非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）中均有發(fā)現(xiàn)，其突變與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、治療反應(yīng)和預(yù)后密切相關(guān)。本文對SMARCA4 在肺癌中的作用和影響進行概述，梳理SMARCA4 突變肺癌的治療策略，希望能為臨床實踐提供參考。

截圖來源：重慶醫(yī)學

1．SMARCA4 概述

SMARCA4 又名BRG1（Brahma-related gene 1） ， 是人SWI/SNF（ Switchdefective/sucrose non-fermentable）染色質(zhì)重塑復(fù)合物的催化亞基[4]。SWI/SNF 復(fù)合物通過調(diào)節(jié)核小體的拓撲結(jié)構(gòu)來調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄[5]。在肺癌中，SMARCA4 的失活會削弱SWI/SNF 復(fù)合物的抑癌功能，導致腫瘤發(fā)生和進展[6]。作為一種抑癌基因，SMARCA4在約10% 的NSCLC 中存在異常表達 ，在細胞分化、增殖和轉(zhuǎn)錄等多種生物學過程中發(fā)揮著重要作用[4]，而在SCLC 中，SMARCA4 缺失可能表現(xiàn)出積極惡化的表型，患者的預(yù)后較差[7]，表明SMARCA4 在SCLC的腫瘤抑制中也起到非常重要的作用。此外，在肺部SMARCA4 的突變會使肺泡II 型上皮細胞或Clara 細胞等特定細胞更容易發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤進展 ，導致高度去分化的腫瘤和轉(zhuǎn)移發(fā)生率的增加[8]，這表明SMARCA4 在肺部的抑癌功能具有細胞類型特異性。

1.1 SMARCA4 突變NSCLC

SMARCA4 突變NSCLC 的臨床特征表現(xiàn)出一定的特性，大量研究發(fā)現(xiàn)SMARCA4突變NSCLC 通常與年齡較大和男性有關(guān) [9-11]。在Kim 等的研究中，所有SMARCA4 突變型NSCLC 患者都有吸煙史[12] ，這表明吸煙可能是SMARCA4 突變NSCLC 發(fā)生發(fā)展的重要危險因素。除此之外，SMARCA4 突變NSCLC 患者在診斷時通常已處于疾病晚期。Zhou 等的研究發(fā)現(xiàn)，79.5%的SMARCA4-dNSCLC 患者在診斷時TNM 分期已達III-IV 期 [13]。Liang 等的研究發(fā)現(xiàn)SMARCA4-dNSCLC 患者更易發(fā)生腎上腺和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而且這些患者通常具有較大的侵襲性腫瘤體積和較高的腫瘤增殖指數(shù)[9]。這提示SMARCA4 突變可能與腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)。雖然SMARCA4 突變NSCLC 的病理特征具有一定的異質(zhì)性，但總體上表現(xiàn)出一些共同的特點，而組織學類型則多分化較差的癌，比如大細胞癌[14]，但也可見于分化較好的腺癌和鱗癌[15]。

1.2 SMARCA4 突變SCLC

SCLC 是一種侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，生長迅速、惡性程度高，易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，近70%的SCLC 患者確診時已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移[16]。SMARCA4 突變在SCLC 中并不常見，由于SCLC 具有顯著的異質(zhì)性，可根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子表達的不同分為多種亞型，包括ASCL1、NEUROD1 和 POU2F3 等標志物[17，18]。它與這些亞型標志物之間存在復(fù)雜的相互作用。SMARCA4 可以直接結(jié)合并激活A(yù)SCL1 和NEUROD1 的表達，從而促進神經(jīng)內(nèi)分泌亞型的分化[19]。對于POU2F3 亞型，研究表明mSWI/SNF 復(fù)合物（包括SMARCA4）是POU2F3 陽性SCLC 細胞的重要依賴因子，SMARCA4 對維持POU2F3 介導的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)十分重要[17]，其缺失或功能失活可能對SCLC 的亞型特征影響很大。SMARCA4突變還定義了一種特別的SCLC 亞型。研究表明，部分被診斷為Yes 相關(guān)蛋白1 高表達SCLC 的細胞系，實際上是SMARCA4 缺失的，所以被重新分類為SMARCA4 缺失的未分化腫瘤[20]。這個發(fā)現(xiàn)說明SMARCA4 在SCLC 分類中作用非常重要，也說明SCLC 的分子分型比之前想的更復(fù)雜。研究SMARCA4 突變和其他基因突變的關(guān)系，能幫助我們更好理解SCLC 的分子異質(zhì)性，為更精準的診斷和治療提供依據(jù)。

MARCA4 在SCLC 細胞的神經(jīng)內(nèi)分泌功能分化中扮演著重要的角色。研究表明SMARCA4 的表達和神經(jīng)內(nèi)分泌基因的表達呈正相關(guān)，這說明SMARCA4 可能通過控制這些基因的表達來影響SCLC 的神經(jīng)內(nèi)分泌特征[19]。SMARCA4 也可以通過控制REST 基因的剪接來間接影響神經(jīng)內(nèi)分泌分化。REST 是神經(jīng)內(nèi)分泌表型的已知抑制因子，SMARCA4 通過調(diào)節(jié)SRRM4 依賴性的REST 轉(zhuǎn)錄來控制REST 的表達[19]。因此SMARCA4 在維持SCLC 的神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)中具有雙重作用，既能直接激活神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)錄因子，又能抑制神經(jīng)內(nèi)分泌抑制因子的表達。深入理解SMARCA4 在SCLC 亞型分化中的作用機制，可能有助于開發(fā)更有效的SCLC 治療方法。

2．SMARCA4 突變NSCLC 的治療方法

SMARCA4 突變NSCLC 的治療一直是臨床研究的重點。由于SMARCA4 突變導致腫瘤細胞具有特殊的生物學特性，傳統(tǒng)的治療方法效果可能欠佳。最近幾年免疫治療在SMARCA4突變NSCLC中展現(xiàn)出了一定的潛力，但療效還需要更多研究來證實。靶向治療和聯(lián)合治療策略也在探索中，目的是提高患者的生活質(zhì)量和生存率。

2.1 傳統(tǒng)治療方法：手術(shù)、放化療

SMARCA4 突變NSCLC 是一類具有獨特臨床病理特征的惡性腫瘤,目前其治療方法的制定面臨許多挑戰(zhàn)。對于早期可切除的SMARCA4突變NSCLC患者，手術(shù)切除是主要的治療手段。由于SMARCA4突變NSCLC通常與較大的侵襲性腫瘤體積和更高的腫瘤增殖指數(shù)相關(guān)[9]，這提示SMARCA4 突變可能與腫瘤的快速進展有關(guān)，并且增加了局部復(fù)發(fā)的風險。考慮到SMARCA4 突變NSCLC 患者通常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]，徹底的淋巴結(jié)清掃對于提高手術(shù)療效至關(guān)重要。對于局部晚期或轉(zhuǎn)移性SMARCA4 突變NSCLC 患者，放化療仍是其重要的治療手段，但SMARCA4 突變NSCLC 患者對傳統(tǒng)化療的反應(yīng)較差[4]。這可能與SMARCA4 在調(diào)控細胞凋亡和DNA 修復(fù)中的作用有關(guān)。Xue 等發(fā)現(xiàn)，SMARCA4/2 的缺失會抑制化療誘導的細胞凋亡[21]，從而導致化療耐藥。除此之外，SMARCA4 突變NSCLC 常伴隨其他基因突變，這些合并突變可能進一步影響放化療的療效。由此可見手術(shù)切除和放化療在SMARCA4突變NSCLC的治療中都存在局限性。手術(shù)治療主要適用于早期患者，但SMARCA4突變NSCLC具有侵襲性強的特點，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。放化療雖然可以用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性患者，但SMARCA4 突變NSCLC 對化療藥物不敏感，且放化療的副作用也限制了其應(yīng)用。總而言之，在SMARCA4突變NSCLC的診療過程中，必須充分認識到傳統(tǒng)治療方法的局限性，并根據(jù)患者的具體情況，制定個體化的治療方案。

2.2 免疫治療

免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitors ，ICIs）已成為NSCLC 治療的重要手段。通常認為，較高的TMB 與更好的免疫治療反應(yīng)相關(guān)，因為高TMB 可能導致更多的新抗原產(chǎn)生，從而增強腫瘤的免疫原性[22]。SMARCA4 突變與較高的TMB 相關(guān)[23, 24]，這提示SMARCA4 突變NSCLC 可能對免疫治療更敏感。大量的研究表明PDL1高表達的腫瘤通常對抗PD-1/PD-L1 治療反應(yīng)更好。SMARCA4 缺失型腫瘤中PD-L1表達通常為陰性[ 25]，但部分研究仍觀察到ICIs 治療的療效，提示可能存在其他影響因素。越來越多的研究也表明，SMARCA4 突變并非孤立存在，常常與其他基因突變共存，這些合并突變可能會影響免疫治療的療效。STK11 和KEAP1 突變與SMARCA4 突變同時出現(xiàn)時，可能會降低免疫治療的療效[26, 27]。而SMARCA4 和TP53 同時突變時，免疫治療可能更有效[24]。SMARCA4 缺失也可能導致腫瘤微環(huán)境的改變，Velut 等發(fā)現(xiàn)，SMARCA4缺失的非小細胞肺癌，它們的免疫環(huán)境特征是FOXP3+細胞和中性粒細胞密度增加，但CD8+ T 細胞浸潤減少[28]，這會導致形成免疫抑制微環(huán)境，從而影響免疫治療的效果。

此外，許多研究發(fā)現(xiàn)SMARCA4突變NSCLC對免疫治療的反應(yīng)存在差異。早期研究表明SMARCA4 突變與NSCLC 患者較差的預(yù)后相關(guān)[9]；在一項納入2689 例NSCLC患者的研究顯示，在KRAS 突變NSCLC 亞組中，如果同時存在SMARCA4 突變，免疫治療的效果可能會更差[23]。但也有研究發(fā)現(xiàn)在接受ICIs 治療的NSCLC 患者中，SMARCA4 突變可能與改善的治療結(jié)果相關(guān)[29]。Liu 等也發(fā)現(xiàn)，與非ICIs 治療相比，ICIs 顯著改善了IV 期SMARCA4 缺失型NSCLC 患者的中位無進展生存期和中位總生存期[26]。最后，對于SMARCA4 突變可能導致免疫耐藥的機制相關(guān)研究，Wang 等發(fā)現(xiàn)SMARCA4 缺失會導致腫瘤細胞內(nèi)部分先天免疫系統(tǒng)關(guān)鍵基因以及炎癥細胞因子表達下調(diào)[30]。這種表達下調(diào)是由于SMARCA4 缺失導致增強子區(qū)域的染色質(zhì)可及性降低，進而影響先天免疫反應(yīng)相關(guān)基因的表達[30]。總之，SMARCA4 突變NSCLC 的免疫治療是一個復(fù)雜而充滿挑戰(zhàn)的領(lǐng)域,需要更多深入的研究來開發(fā)更有效的治療策略。

2.3 靶向治療

SMARCA4 突變肺癌的治療面臨巨大挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)治療手段效果有限。大量的研究正積極探索靶向治療方法，主要集中在SMARCA4 下游信號通路或與其共突變的靶點。

2.3.1 增強子同源蛋白2（Enhancer of Zeste Homolog 2, EZH2）抑制劑

EZH2 參與組蛋白H3 第27 位賴氨酸三甲基化，在SMARCA4 突變的腫瘤中可能發(fā)揮代償作用。研究表明，在SMARCA4 突變的肺癌細胞和小細胞卵巢癌原位移植小鼠模型中，使用賴氨酸特異性去甲基酶6 抑制劑GSK-J4 表現(xiàn)出強大的抗腫瘤效果[31]。但是，SMARCA4 突變的細胞對組蛋白去乙酰化酶抑制劑辛二酰苯胺異羥肟酸不敏感，這可能會導致組蛋白H3 第27 位賴氨酸三甲基化的異常積累[31]。雖然EZH2 抑制劑在臨床前研究中顯示出一定的潛力[5]，但仍需更多臨床數(shù)據(jù)來驗證其在SMARCA4 突變肺癌中的療效。

2.3.2 周期蛋白依賴性激酶4/6(cyclin-dependent kinases, CDK4/6)抑制劑

CDK4/6 在細胞周期調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。SMARCA4 缺失可能導致細胞周期調(diào)控紊亂，使得腫瘤細胞對CDK4/6 抑制劑敏感。臨床前數(shù)據(jù)和初步的臨床經(jīng)驗表明，抑制CDK4/6 可能是一種有希望的SMARCA4 缺失性未分化腫瘤治療方法[32]。

2.3.3 共濟失調(diào)毛細血管擴張突變基因Rad3 相關(guān)激酶 （Ataxia-Telangiectasia and Rad3-related protein，ATR）抑制劑

ATR 是DNA 損傷修復(fù)通路的關(guān)鍵蛋白。SMARCA4 缺失可能導致DNA 損傷修復(fù)能力下降，使得腫瘤細胞對ATR 抑制劑更加敏感，從而產(chǎn)生合成致死效應(yīng)[5]。臨床前研究已經(jīng)開始探索ATR 抑制劑在SMARCA4 缺失型腫瘤中的應(yīng)用[32]。

2.3.4 其他靶向策略

除了上述靶點外，其他潛在的靶向治療策略也在研究中，如SMARCA2（BRM）抑制劑和KRAS G12C 抑制劑。SMARCA2 (BRM) 與 SMARCA4 (BRG1) 具有同源性，在 BRG1 缺失的癌癥中，BRM 可能發(fā)揮代償功能。研究已發(fā)現(xiàn)可口服的 BRM 和BRG1 雙重抑制劑，該抑制劑可以下調(diào) BRM 依賴性基因的表達[33]。在 BRG1 突變的肺腫瘤異種移植模型中，口服給藥后表現(xiàn)出抗增殖活性[33]。Negrao 等發(fā)現(xiàn)在KRAS G12C突變的NSCLC 中，SMARCA4 的共突變與KRAS G12C 抑制劑單藥治療的較差臨床結(jié)果相關(guān)[34]。

2.3.5 聯(lián)合靶向治療的可能性

鑒于SMARCA4 突變肺癌的復(fù)雜性，只用一種靶向藥物治療可能效果不佳。聯(lián)合靶向治療，比如同時抑制多個重要信號通路，或者把靶向治療和化療、放療或免疫治療一起用， 可能提高治療效果。有研究發(fā)現(xiàn)， 破壞mSWI/SNF ATP 酶SMARCA4/SMARCA2 可以讓一些耐藥模型重新對奧希替尼敏感[35]。這也許為探索合理的聯(lián)合治療方法提供了方向。總之，靶向治療為SMARCA4 突變肺癌的治療提供了新的希望。但目前的研究仍處于早期階段，需要更多的臨床試驗來驗證這些靶向藥物的療效和安全性，并探索最佳的聯(lián)合靶向治療方案。

2.4 聯(lián)合治療策略

SMARCA4 突變NSCLC 通常侵襲性強、預(yù)后差，對傳統(tǒng)治療反應(yīng)不佳，所以探索聯(lián)合治療辦法提高效果很重要。聯(lián)合治療策略主要是通過不同機制的協(xié)同作用，提高SMARCA4 突變NSCLC 的治療效果。

免疫治療聯(lián)合化療（Cellular Immunotherapy，CIT）已成為晚期NSCLC 一線治療的重要方法[28]。但是，合并SMARCA4 突變可能會影響CIT 的治療效果。研究表明在非鱗狀NSCLC 患者中，如果合并SMARCA4 突變，那么CIT 的客觀緩解率、無進展生存期和總生存期都明顯縮短[27]。Liang 等還發(fā)現(xiàn)接受CIT 的SMARCA4 突變NSCLC患者，常常能得到更長的中位總生存期 [9]。值得注意的是，化療方案的選擇可能影響CIT 的療效。研究顯示，在SMARCA4 缺失型胸部腫瘤中，用紫杉醇的化療聯(lián)合免疫治療比用培美曲塞的方案效果更好，患者中位無進展生存期更長[36]，這說明化療藥物的選擇可能會影響免疫治療的協(xié)同效應(yīng)。

放療可以引起腫瘤細胞死亡，釋放腫瘤相關(guān)抗原，從而增強免疫反應(yīng)，這種現(xiàn)象叫做“免疫原性細胞死亡”。免疫治療聯(lián)合放療可能對SMARCA4 突變NSCLC 產(chǎn)生更好的效果。Liu 等還發(fā)現(xiàn)對于局部晚期SMARCA4 突變NSCLC 患者，在放療等局部治療中加入ICIs 可以明顯提高中位無進展生存期 [26]。但是，放療聯(lián)合免疫治療的最佳使用時間、劑量和分割方式還需要更多研究。因為聯(lián)合治療也可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度，在制定聯(lián)合治療方案時，需要充分評估患者的整體情況，衡量治療的獲益和風險。

3．SMARCA4 突變SCLC 的治療策略

對于SCLC 的治療一直充滿了挑戰(zhàn)，SMARCA4 突變可能進一步影響治療方案的選擇和預(yù)后。既往的研究發(fā)現(xiàn)SCLC 的標準治療主要是依托泊苷聯(lián)合鉑類化療、以及放療等。傳統(tǒng)的SCLC 治療面臨很大困難，患者預(yù)后普遍較差。這很大程度上是因為SCLC 在分子層面的高度異質(zhì)性沒有被充分認識和利用，導致缺少有效的精準治療辦法。SMARCA4 在SCLC 中的作用不如在NSCLC 中那么清楚，但是最近幾年，隨著分子診斷技術(shù)的進步，SMARCA4 突變在SCLC 中的作用越來越被重視。目前關(guān)于SMARCA4 突變SCLC 對化療敏感性的研究比較少，現(xiàn)已有的數(shù)據(jù)不能準確評估它的敏感性和耐藥機制。只有少量個案報道顯示SMARCA4 突變SCLC 可能對傳統(tǒng)治療方案反應(yīng)不佳。Matthaiou 等報告了一例罕見的SCLC 病例，這個患者SMARCA4 缺失并且病情進展迅速，這說明和NSCLC 類似，SMARCA4 缺失的SCLC 患者可能病情更重，生存期更短[7]。由于SCLC 本身具有異質(zhì)性，并且SMARCA4 突變不是單獨發(fā)生的，它和其他基因一起突變可能共同影響化療反應(yīng)。所以想準確評估SMARCA4 突變本身對化療敏感性的影響，還需要更多樣本以及更系統(tǒng)的研究。

Gay 等研究發(fā)現(xiàn)，采用阿替利珠單抗、卡鉑和依托泊苷進行化療免疫治療的 SCLC患者的生存率有所提高[37]。但在Chiba 等的研究中，SMARCA4 缺失型SCLC 患者在接受ICIs 治療后出現(xiàn)胸腔積液顯著增加，并出現(xiàn)胸壁腫瘤播散等超進展癥狀[38]。這提示我們需要對SMARCA4 突變SCLC 患者使用ICIs 的療效進行更深入的分析和研究。在未來的可能治療方案上，Yes 相關(guān)蛋白1 通路在SMARCA4 突變的腫瘤中可能異常激活[20]，針對Yes 相關(guān)蛋白1 通路的抑制劑可能對SMARCA4 突變SCLC 有效。但需要更多的數(shù)據(jù)來指導臨床實踐。

總而言之，SMARCA4 突變在SCLC 中的作用復(fù)雜，整體預(yù)后較差，對其與傳統(tǒng)治療反應(yīng)之間關(guān)系的研究仍處于初步階段。ICIs 已成為多種腫瘤治療的重要手段，但在SMARCA4 突變SCLC 中的療效尚需深入研究。

4．總結(jié)與展望

SMARCA4 作為重要的抑癌基因，其突變在肺癌等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。目前針對SMARCA4 突變肺癌的治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)治療方法如手術(shù)、化療和放療對SMARCA4 突變肺癌的療效有限。靶向治療目前也尚無針對性藥物，潛在的治療方案仍處于早期研究階段。免疫治療雖然顯示出一定的潛力，但并非所有患者都能從中獲益。期待后續(xù)更多的研究為SMARCA4 突變肺癌患者提供更好的療效和預(yù)后。

文章節(jié)選

內(nèi)容來源：ｅ藥安全

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介入小崔哥

崔偉醫(yī)學博士

廣東省人民醫(yī)院 微創(chuàng)介入科

• 擅長肺結(jié)節(jié)與肺癌、原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結(jié)直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創(chuàng)介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創(chuàng)立人

• 火爆全網(wǎng)的“腫瘤思維導圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號

• 廣東省器官醫(yī)學與技術(shù)學會腫瘤精準醫(yī)學專業(yè)委員會 常務(wù)委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯(lián)盟 常務(wù)理事

• 廣東省基層醫(yī)藥學會呼吸介入診療專委會 委員

• 《中華介入放射學電子雜志》 通訊編委

• 主持國家自然科學基金青年項目一項

• 榮獲廣東省醫(yī)學科技進步二等獎一項

• 曾多次受邀參加國內(nèi)外學術(shù)會議，在北美放射學年會（RSNA，專業(yè)領(lǐng)域top1）等會議進行口頭報告

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