上海
編者按：在各類皮膚癌中，黑色素瘤雖然僅占約1%，卻導致了絕大多數皮膚癌相關死亡，因而被稱為“皮膚癌之王”。由于治療選擇有限，這類癌癥長期預后不佳。而近十幾年來，靶向療法和免疫療法等創新療法的出現，為臨床治療帶來翻天覆地的變化。作為醫藥創新的賦能者，藥明康德在25年發展歷程中，很榮幸見證了多款黑色素瘤新療法從實驗室到臨床的突破歷程，更通過提供一體化、端到端的新藥研發和生產服務，助力全球合作伙伴加速多款包括黑色素瘤在內的各類癌癥創新療法的研發進程、造福病患。本文將回顧近25年來黑色素瘤創新療法的發展歷程，向那些為廣大患者點亮生命之光的新藥研發工作者們致敬。
黑色素瘤可以發生在皮膚、眼睛、內耳、頭頸及足底等多個身體部位。該病源于黑色素細胞的基因突變與環境因素之間的相互作用，其中紫外線暴露是主要風險因素。據國際癌癥研究機構（IARC）統計，全球每天約有909人被診斷出皮膚黑色素瘤，并有約161人因此失去生命——相當于大約每2分鐘就有一例新診斷，每10分鐘就有1人死于這一惡性腫瘤。
在很長一段時間里，手術一直承擔著早期黑色素瘤治療的重任，化療藥物達卡巴嗪（dacarbazine）則擔任著轉移性黑色素瘤治療金標準。進入21世紀，黑色素瘤的治療進入新時代，靶向療法和免疫療法的出現一改過去的治療格局，也為患者帶來了新的曙光。
圖片來源：123RF
半數患者不再依賴化療，靶向療法帶來新希望
談及黑色素瘤靶向療法，首先不得不提BRAF抑制劑。
早在上世紀80年代末，科學家就在人類尤文氏肉瘤中發現并克隆了一個名為
BRAF的基因。進入21世紀，隨著研究的深入，科學家們發現大多數黑色素瘤中存在激活的BRAF基因突變，且超過85%的突變由BRAF V600E突變導致
BRAF基因編碼一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，后者就像一個“生長開關”，可調控細胞生長。突變的
BRAF蛋白激酶一直處于激活狀態，進而導致細胞野蠻生長，產生腫瘤。如果開發相應的抑制劑關閉這一“開關”，就能 遏制腫瘤生長。 這一關鍵發現激發了科學家們開發BRAF靶向藥物治療治療黑色素瘤的熱情。
在高通量篩選技術的幫助下，維莫非尼（vemurafenib）被挑選出來，這是一種激酶抑制劑，對黑色素瘤中
BRAF V600突變具有高度選擇性和特異性。
在早期臨床試驗中，這款產品使攜帶
BRAF V600E基因突變的黑色素瘤患者的腫瘤快速縮小。隨后一項包含675名患者的3期臨床試驗再次取得振奮人心的療效：維莫非尼總體有效率高達48%，遠遠超過標準化療的5%，且相比化療將患者死亡風險降低了63%
2011年，以Zelboraf為商品名，維莫非尼獲美國FDA批準用于攜帶
BRAF V600E基因突變的晚期（轉移性）或不可手術切除的黑色素瘤患者。至此，黑色素瘤患者迎來了首款靶向療法，改變了過去30多年來依賴化療的治療局面。
Zelboraf之后，科學家還開發出了針對MAPK信號通路中BRAF下游MEK的抑制劑，同時探索將BRAF抑制劑和MEK抑制劑構成組合療法。此后，多組聯合療法先后獲FDA批準治療
BRAF突變的晚期黑色素瘤患者，包括BRAF抑制劑Tafinlar（dabrafenib，達拉非尼）/ MEK抑制劑Mekinist（trametinib，曲美替尼）聯合療法；MEK抑制劑Cotellic（cobimetinib，考比替尼）/Zelboraf聯合療法；BRAF抑制劑Braftovi（encorafenib，恩考芬尼）/ MEK抑制劑Mektovi（binimetinib，比美替尼）聯合療法。
這些靶向藥的問世，代表了晚期黑色素瘤治療史的里程碑式進展。約50%的黑色素瘤患者攜帶BRAF V600突變，這意味著，半數患者無需再依賴化療，迎來了新的治療選擇。
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5年生存率超50%，諾獎級創新帶來免疫療法
21世紀初，以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫療法開始萌芽，正在悄悄為更多患者加速帶來新療法，包括了另一半沒有
BRAF突變的黑色素瘤患者 。
與直接作用于癌細胞的靶向療法不同，免疫檢查點抑制劑的特點是通過調動人體自身的免疫系統來殺死癌細胞。其中，CTLA-4抑制劑率先取得突破。2011年3月，首個CTLA-4抑制劑Yervoy（ipilimumab，伊匹木單抗）獲FDA批準上市，用于治療晚期黑色素瘤，為患者帶來了全新機制的治療選擇。
此后，PD-1/PD-L1抑制劑、LAG-3抑制劑等多款免疫療法接連問世。自2014年以來，Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）、Opdivo（nivolumab，納武利尤單抗）等都已獲批用于治療黑色素瘤，無論患者是否攜帶
BRAF突變，都可以從中受益。
同樣地，免疫聯合療法如Yervoy/Opdivo組合療法、Opdivo/LAG-3抑制劑relatlimab（瑞拉利單抗）組合療法等均相比單藥取得了更驚艷的療效。比如，在代號為CheckMate-067的3期臨床試驗中，研究人員對945名不可切除晚期黑色素瘤初治患者長達5年隨訪的結果顯示，Yervoy/Opdivo聯合治療組的中位總生存期超過60個月、5年總生存率為52%，58%患者獲得緩解（即腫瘤明顯縮小或消失）、22%的患者達到完全緩解，明顯高于這兩款藥單藥治療的相應數據。
免疫療法與靶向療法聯用也能取得協同療效。2020年，PD-L1抑制劑Tecentriq（atezolizumab，阿替利珠單抗）與靶向療法考比替尼/維莫非尼組成的聯合療法獲FDA批準，用于治療
BRAF V600突變陽性晚期黑色素瘤患者。
當前，免疫療法已成為晚期黑色素瘤的標準一線治療。而人類抗擊癌癥的歷史已因免疫療法的到來而改變。免疫檢查點的兩個經典靶點——CTLA-4和PD-1的發現者也因其突破性貢獻斬獲了2018年的諾貝爾生理學或醫學獎。
創新療法接連的問世，使晚期黑色素瘤患者的生存狀況發生了翻天覆地的變化。就在十多年前，單純化療患者的3年生存率還只有10%左右；而當年參加納武利尤單抗1期臨床試驗的患者，5年生存率就達到了34.2%，更有超過30%的患者在隨訪96個月（8年）時依然存活；納武利尤單抗/伊匹木單抗聯合療法更是將晚期黑色素瘤患者的5年生存率提高到了52%。
然而，免疫療法也有其局限性，部分難治性患者對其不響應，從而激發產業界不斷探索更多其他類型的新藥研發。2024年，腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法Amtagvi （lifileucel）獲FDA加速批準，用于治療先前接受過PD-1抑制劑治療的不可切除或轉移性黑色素瘤成年患者。
針對這類問題的新藥還有科露平（妥拉美替尼，tunlametinib），這是一款MEK抑制劑，于2024年在中國獲批上市，適合于接受抗PD-1/PD-L1治療失敗，攜帶
NRAS突變的晚期黑色素瘤患者。
攻克“皮膚癌之王”，更多新療法蓄勢待發
過去25年間，美國FDA共批準了至少14款治療黑色素瘤的新療法，除上述藥物之外，還有2015年獲批的溶瘤病毒局部療法Imlygic （talimogene laherparepvec），以及2022年獲批用于晚期葡萄膜黑色素瘤的T細胞受體（TCR）療法 Kimmtrak（tebentafusp ）。在中國，近25年獲NMPA批準用于黑色素瘤適應癥的還有化療藥物表柔比星、重組人白細胞介素2，以及PD-1抑制劑普佑恒（普特利單抗，pucotenlimab）和拓益（特瑞普利單抗，toripalimab）。
藥明康德很高興能為其中多款療法提供賦能、助力合作伙伴的這些創新療法來到全球患者身邊。
與此同時，為幫助患者達到更高的生存目標，當下還有數百款針對黑色素瘤的創新療法正處于積極的臨床研究階段。這其中近百款藥物已進入3期臨床階段，涵蓋小分子靶向藥、TCR-T療法和癌癥疫苗（包括多肽疫苗、mRNA疫苗）等多種類型，有望在不久的將來造福更多患者。
在攻克黑色素瘤的征程中，這些創新療法的誕生既凝聚了科學家長年的潛心鉆研，也離不開學術界與產業界的緊密協作。在此，讓我們向所有直面“皮膚癌之王”、跨越重重艱險的所有工作者，致以最崇高的敬意。藥明康德也期待與業界同仁繼續同行，見證更多創新療法從實驗室走向臨床，為翹首以盼的患者帶去新的希望。
免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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