對話陳列平！腫瘤是全身性疾病嗎？這篇經典綜述，回味無窮！

腫瘤是一種全身性疾病，可以導致整個免疫系統發(fā)生許多功能性和組成性的變化。研究表明，免疫治療會觸發(fā)新的免疫反應，而不是重新激活已有的免疫反應。而且在腫瘤患者體內，新的免疫反應會被腫瘤抑制，甚至在腫瘤微環(huán)境以外的區(qū)域也是如此。因此，腫瘤的系統免疫情況也必須關注。

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陳列平教授在2018年的華人科學家大會上提出，腫瘤進展中外周免疫的缺陷是minimal的，但Hanahan教授的綜述文章和這篇綜述則提出了相反的觀點，即腫瘤是一種全身性疾病。我們認為，在腫瘤早期，外周免疫的缺陷可能是mininal的；但在腫瘤中晚期，外周免疫的缺陷或者紊亂是不可忽略的。題目提的“腫瘤到底會不會影響骨髓”，是不是也是同樣的道理？！

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腫瘤免疫領域主要關注腫瘤微環(huán)境的局部免疫反應，然而免疫是多組織協調的。如果沒有與外周持續(xù)交流，局部抗腫瘤免疫反應就不能存在。此外，幾乎每個免疫細胞亞群都涉及腫瘤生物學。因此，對腫瘤免疫反應的深入理解，除了腫瘤微環(huán)境，還必須涵蓋整個外周免疫系統的所有免疫細胞譜系。

圖1 | 腫瘤負荷造成免疫組織系統性擾動。在多種腫瘤中，外周系統免疫都會受到擾動。在腫瘤發(fā)展過程中，骨髓、血液、脾臟和引流淋巴結形成一個不斷交流免疫網絡。a | 腫瘤患者骨髓造血傾向于產生更多幼稚中性粒細胞和單核細胞，代價是樹突狀細胞的廣泛缺失（機制：G-CSF/STAT3通路活化，NF-κB/IRF8通路抑制）。在骨髓中，T 細胞、B 細胞及漿細胞也有減少的現象。b | 在腫瘤形成過程中，髓系細胞中的骨髓祖細胞群，抑制性未成熟單核細胞和中性粒細胞被動員進入血液循環(huán)；淋系細胞中CD4+ Treg和調節(jié)性 B 細胞在全身出現的頻率增加，且在浸潤到腫瘤前，Treg細胞會在外周發(fā)生特異性克隆性擴增；樹突狀細胞及CD8+、CD4+ T 細胞的頻率和 T 細胞受體庫多樣性會降低。T 細胞對刺激反應的能力缺陷；NK細胞的殺傷毒性能力也降低。c | 在小鼠模型中也觀察到幼稚中性粒細胞、單核細胞和幼稚樹突狀細胞累積；樹突狀細胞和 T 細胞群豐度下降。d | 引流淋巴結與腫瘤有最直接的溝通，特征是單核細胞和樹突狀細胞頻率增加，CD8+T 細胞減少。總的來說，在腫瘤免疫過程中，外周系統免疫向免疫抑制狀態(tài)轉變，特征為抗炎細胞種類增加，抗腫瘤免疫關鍵調節(jié)物減少。MMP，多能祖細胞。

圖2 | 腫瘤免疫治療中的系統免疫應答。有效的免疫應答導致新的外周免疫反應。圖中展示功能性抗腫瘤反應依賴腫瘤微環(huán)境的外周免疫動力學。a | 在TME中，傳統樹突狀細胞攜帶腫瘤抗原并轉移至引流淋巴結，隨后通過形成直接突觸將抗原轉移至駐留傳統樹突狀細胞。由于慢性刺激、惡劣環(huán)境以及免疫抑制信號，TME中的 T 細胞達到終末耗竭狀態(tài)。功能失調的 T 細胞導致結構損傷的線粒體聚集，在不可逆的表觀遺傳作用下，導致CD109和CD38上調。因此，有效的抗腫瘤應答必須依賴其他來源的功能性 T 細胞。b | 阻斷PD1和PD-L1免疫檢查點的療法增加引流淋巴結中傳統樹突狀細胞和幼稚 T 細胞之間的互作，造成CD28共刺激，使具有新抗原特異性的 T 細胞啟動和快速擴增。阻斷檢查點也會導致 T 細胞在循環(huán)中的增殖。擴增的外周 T 細胞最終造成TME浸潤和功能性細胞毒性，并表達抗原特異性活化的標志物。CD40激活造成多發(fā)的新生免疫應答，免疫檢查點阻斷的情況下導致傳統樹突狀細胞活化，啟動新的 T 細胞反應，從而取代腫瘤內耗盡 T 細胞克隆。

圖3 | 腫瘤背景下繼發(fā)性免疫挑戰(zhàn)。不與腫瘤共享抗原，并驅使免疫反應遠離腫瘤微環(huán)境的現象揭示腫瘤宿主功能障礙。a | 荷瘤小鼠面臨各種挑戰(zhàn)，包括免疫、細菌和病毒感染，以及含有未在腫瘤中表達的新抗原，使CD8+ T 細胞增殖和分化遲緩，抗體反應受損。

圖3b | 從機制上，其中有些挑戰(zhàn)（如細菌感染）與全身樹突狀細胞缺乏或活化受損有關。腫瘤中樹突狀細胞損傷的確切驅動因素仍在研究中，但血液循環(huán)中增加的IL-6誘導樹突狀細胞發(fā)育和細胞凋亡改變。激活樹突狀細胞（抗CD40）或增加其豐度（FLT3L）的免疫治療干預已恢復CD8+ T 細胞的增殖和分化。圖3和圖2注釋：cDC，常規(guī)樹突狀細胞；LCMV，淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒。ICI，免疫檢查點抑制劑；M-MDSC，單核髓系來源的抑制細胞；PMN-MDSC，多形核髓系來源的抑制細胞。上標M表示該觀察是在轉移性疾病中進行的，而NM是在非轉移性疾病中進行的。