醫(yī)學1區(qū): 紫檀芪通過調(diào)節(jié)膽堿能通路和神經(jīng)炎癥減輕東莨菪堿引起的認知功能障礙

【寫在前面】：本期推薦的是由廈門大學醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學系、廈門市手性藥物重點實驗室等研究團隊合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示紫檀芪通過調(diào)節(jié)膽堿能通路和減輕神經(jīng)炎癥減輕東莨菪堿誘導的認知功能障礙。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Pterostilbene mitigates scopolamine-inducedcognitive impairment by modulating cholinergicpathway and reducing neuroinflammation

背景

東莨菪堿是一種毒蕈堿拮抗劑，可誘導認知障礙，但在藥理學上仍具有挑戰(zhàn)性。雖然目前的療法（如多奈哌齊）針對單一途徑（如膽堿能），但來自藍莓和傳統(tǒng)中醫(yī)藥的天然化合物-紫檀芪（Pte）為多靶點干預提供了未經(jīng)探索的潛力。

目的

研究Pte對東莨菪堿誘導的記憶缺陷的影響，并探討其對膽堿能調(diào)節(jié)和NLRP3介導的焦亡抑制的機制。

方法

東莨菪堿（4mg/kg，ip）誘導小鼠認知功能障礙。行為測試、海馬分析（乙酰膽堿水平、ChAT/AChE活性、神經(jīng)炎癥標志物）、網(wǎng)絡藥理學（將NLRP3確定為關(guān)鍵樞紐）和分子對接（驗證Pte-NLRP3結(jié)合）與體內(nèi)/體外NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路檢測相結(jié)合。

結(jié)果

Pte劑量依賴性地改善了東莨菪堿誘導的認知障礙，恢復了海馬乙酰膽堿水平和ChAT活性，同時減輕了神經(jīng)炎癥。網(wǎng)絡藥理學鑒定出35個具有NLRP3活性位點的潛在靶點。體內(nèi)研究證實，Pte抑制NLRP3炎性小體的激活。值得注意的是，體外實驗表明Pte在功能上與MCC950競爭，證明了NLRP3依賴性神經(jīng)保護和東莨菪堿誘導的Caspase-1/GSDMD切割的特異性減弱。

結(jié)論

我們的研究結(jié)果表明，Pte是一種新型的雙靶點治療劑，可以同時調(diào)節(jié)膽堿能功能并直接抑制NLRP3介導的焦亡。MCC950競爭試驗提供了Pte NLRP3靶向特異性的證據(jù)，為認知障礙的傳統(tǒng)單途徑治療提供了一種有前景的多靶點替代方案。

圖文摘要

【前言】

全球記憶障礙患病率的不斷上升凸顯了預防和減輕認知障礙的有效策略的緊迫性。在這種情況下，人們對可能提供神經(jīng)保護和改善認知缺陷的天然化合物越來越感興趣。紫檀芪（Pte）是一種二苯乙烯衍生物，存在于藍莓和中藥龍血中，已被證明具有一系列生物學和藥理學作用，包括抗氧化、抗炎和神經(jīng)保護活性。我們之前的研究表明，Pte可以增強缺血性卒中小鼠的學習和記憶能力，表明其在改善認知功能方面的潛力。然而，Pte對Sco誘導的認知障礙的影響仍有待充分闡明。

本研究主要探討Pte對東莨菪堿（Sco）誘導的認知功能的影響，重點研究其對海馬膽堿能功能的影響。我們還研究了Pte如何影響海馬和前額葉皮層中與認知功能相關(guān)的神經(jīng)元活動和神經(jīng)膠質(zhì)激活。此外，我們利用網(wǎng)絡藥理學和分子對接來分析Pte緩解認知障礙的潛在分子機制。結(jié)果表明，Pte可能通過抑制NLR家族、含pyrin結(jié)構(gòu)域3（NLRP3）的活性來發(fā)揮其作用。為了進一步驗證這些發(fā)現(xiàn)，我們進行了體內(nèi)和體外實驗，以全面評估Pte在NLRP3介導的焦亡途徑中的作用。通過這些方法，我們旨在闡明Pte緩解Sco誘導的記憶缺陷的機制，從而為認知和記憶障礙的新治療策略的發(fā)展做出貢獻。

【結(jié)果部分】

1.實驗時間線示意圖。

2.Pte對Sco誘導性遺忘模型中空間記憶和物體記憶相關(guān)認知障礙的影響。

3.Pte對Sco處理小鼠運動記憶和恐懼記憶的影響。

4.Pte通過上調(diào)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）并增強其活性來增強膽堿能功能。

5.Pte對Sco誘導的神經(jīng)元損傷的神經(jīng)保護作用。

6.Pte抑制Sco誘導的海馬反應性膠質(zhì)增生。

7.Pte在認知障礙治療中的網(wǎng)絡藥理學分析。

8.Pte減輕Sco處理小鼠海馬中NLRP3炎癥小體介導的焦亡。

9.Pte抑制Sco誘導的NLRP3活化并在神經(jīng)元細胞中與MCC950競爭。

10.擬議的Pte治療Sco誘導認知障礙機制示意圖。

【結(jié)論與討論】

本研究揭示了Pte的雙重治療機制：通過競爭性結(jié)合實驗證實其特異性靶向NLRP3，可增強膽堿能功能并抑制NLRP3介導的細胞焦亡（圖10）。與傳統(tǒng)療法相比，Pte具有更優(yōu)的血腦屏障滲透性和安全性特征，使其成為治療神經(jīng)炎癥性認知障礙（如阿爾茨海默病、術(shù)后譫妄）的理想候選藥物。為進一步全面評估其治療潛力，需開展與臨床NLRP3抑制劑的對比研究。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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