醫學1區top！復旦大學附屬中山醫院骨科等揭示隱丹參酮調節STAT3/SIRT3信號軸減輕乳酸誘導的髓核細胞損傷

【寫在前面】：本期推薦的是由復旦大學附屬中山醫院骨科、復旦大學附屬中山醫院（廈門）骨科、復旦大學附屬上海寶山區吳中心醫院骨科等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示隱丹參酮通過調節STAT3/SIRT3信號軸減輕乳酸誘導的髓核細胞損傷。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Cryptotanshinone attenuates lactate-induced nucleus pulposus cells injuryby modulating the STAT3/SIRT3 signaling axis

背景

椎間盤退變（IVDD）是腰痛（LBP）的主要根源之一。在退變椎間盤中，葡萄糖代謝失調和營養物質運輸受損導致乳酸積聚，這加劇了椎間盤微環境中的氧化應激，從而導致髓核細胞（NPC）中細胞外基質的衰老、凋亡和代謝失衡。在此背景下，闡明椎間盤退變的確切發病機制并推進靶向分子療法的發展，對未來的醫學干預具有重要的治療意義。

目的

目的是系統地評估影響細胞內氧化應激的小分子化合物，并闡明其藥理作用和潛在的分子機制。

方法

通過綜合文獻鑒定了小分子化合物隱丹參酮（Cry），隨后利用網絡藥理學方法分析了藥物-疾病靶點的生物特征。隨后，通過RNA-seq、Western印跡、免疫熒光、SA-β-gal、Tunel、流式細胞術、免疫組織化學和動物成像等體外和體內實驗，研究了隱丹參酮治療IVDD的藥理作用和分子機制。

結果

體外研究結果表明，Cry通過調節STAT3/SIRT3信號通路減輕乳酸誘導的氧化應激，從而減少NPC的衰老、凋亡和細胞外基質（ECM）降解。同時，分子對接和表面等離子體共振（SPR）分析的結果表明，Cry對STAT3表現出顯著的親和力。在針刺誘導的大鼠IVDD模型中，Cry治療顯著改善了IVDD的進展。

結論

總之，乳酸積累引起的氧化應激與IVDD的進展密切相關。在此基礎上，我們通過篩選獲得了Cry，并通過機理研究證明它可以減輕乳酸誘導的NPC損傷，從而改善IVDD，因此Cry可能是治療IVDD的有前景的候選者。

圖文摘要

【前言】

腰痛（LBP）是一種嚴重的臨床癥狀，影響許多人，并可能導致殘疾。與下背痛（LBP）相關的主要疾病是椎間盤退變（IVDD）。椎間盤由髓核、纖維環和軟骨終板組成。髓核是維持椎間盤機械平衡的關鍵部件。位于髓核內的是NPC，它們是椎間盤的主要細胞來源。NPC的退化是IVDD的主要特征。

糖酵解是正常NPC中碳水化合物的主要代謝途徑。糖酵解通常伴隨著葡萄糖攝取和乳酸和ATP的產生。乳酸通常被認為是厭氧過程中產生的代謝副產物。從生理上講，乳酸的產生、運輸和去除過程處于動態平衡狀態。這種平衡至關重要，因為它在維持細胞內pH水平和確保椎間盤穩態方面起著至關重要的作用。隨著IVDD的進展，軟骨終板的骨化逐漸損害椎間盤內必需營養物質的運輸。同時，厭氧糖酵解的持續過程導致乳酸的顯著積累，異常的乳酸代謝加劇了椎間盤中的氧化應激，加速了NPC的衰老和凋亡。退化椎間盤中的乳酸濃度可達到血漿中乳酸濃度的十倍。此外，過量的乳酸導致ECM內糖胺聚糖和基質金屬蛋白酶3（MMP3）的表達下調。ECM由NPC分泌，ECM合成和分解代謝的不平衡在IVDD的進展中起著至關重要的作用。盡管有報道稱過量的乳酸對NPC有害，但具體的潛在機制仍未得到充分研究。因此，尋找一種能夠抵消高濃度乳酸誘導的氧化應激的單體是治療IVDD的有效策略。這種單體可以緩解NPC的衰老和凋亡，改善NPC ECM中的代謝失衡，這在解決IVDD中起著至關重要的作用。

隱丹參酮（Cry）是從丹參中分離出來的一種活性單體，是丹參的重要生物活性成分。Cry是一種具有多種生物活性的醌，包括抗代謝作用、抗炎作用、抗癌作用和抗氧化作用。它是STAT3的高效抑制劑，有效地阻止STAT3的磷酸化和同源二聚化過程。它可以通過多種機制阻礙骨關節炎的進展。這些機制包括抗炎作用、抗凋亡作用和代謝紊亂的調節功能。Wang等人報道，Cry可以通過上調MAPK的機制有效改善心肌細胞凋亡。然而，Cry在NPC中發揮作用的具體病理機制仍有待闡明。在這項研究中，我們深入探討了Cry是否為NPC提供保護的問題。我們不僅細致地闡明了其潛在的作用機制，而且精確地確定了其直接作用目標。

【結果部分】

1.乳酸誘導 NPC 氧化應激和線粒體損傷。

2.高濃度的乳酸抑制鼻咽癌的增殖并誘導衰老和凋亡。

3.藥物-疾病靶點的網絡藥理學分析。

4.Cry在NPCs中的作用。

5.Cry改善NPC的氧化應激和線粒體損傷。

6.Cry通過調節STAT3/SIRT3軸發揮抗氧化作用。

7.Cry改善了氧化應激誘導的NPC衰老和凋亡。

8.Cry對乳酸誘導的NPC中ECM合成和降解的影響。

9.SBP在體外H/R模型中減弱成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉化。

10.Cry在體內減緩了IVDD的進展。

11.Cry緩解IVDD進展的機制圖。

【結論與討論】

總之，目前的研究表明，高濃度的乳酸會導致NPC中ROS的積累。隨后，在持續的氧化應激下，這些NPC逐漸經歷凋亡和衰老。然而，隨后的深入研究表明，Cry可以通過STAT3/SIRT3信號軸發揮抗氧化作用，從而緩解NPC的衰老、凋亡和ECM代謝失衡（圖11）。此外，體內實驗闡明了Cry在改善IVDD方面的顯著作用。這些令人信服的發現有力地支持了Cry作為治療IVDD的新型候選藥物具有巨大前景的觀點。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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