RXFP1，小眾但差異化極強的靶點！

今天周末，寫一個略小眾的靶點：RXFP1！（差異化極強，值得立項，值得搞一下，邏輯請堅持看最后胖貓的分析！）

松弛素受體有四個，分別為RXFP1～RXFP4，都屬于A類七跨膜G蛋白偶聯受體（7TM GPCRs）超家族，相互間序列的同源性和功能非常相似。

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RXFP1靶點結構

RXFP1基因位于4號染色體，有18個外顯子，編碼一個含有757個氨基酸的蛋白質。

與其他GPCRs一樣，RXFP1由三個主要區域組成這包括胞外區（EC）、跨膜區（TM）和胞內區（IC）。

RXFP1的EC區由一個N端和三個細胞外環（ECL1–ECL3）組成。胞外環和跨膜區連接，參與配體結合、TM定位和GPCRs的激活。EC區又可分成三個結構域：LDLa模塊、連接結構域和LRR結構域。

除了在EC區的高親和力結合位點外，RXFP1的TM區還有一個低親和力松弛素結合位點。TM區通常是GPCRs的主要結構核心，由七條α螺旋（TM1–TM7）折疊在一起。不同TMs的構象變化對于配體-受體相互作用，信號到胞內轉導均非常重要。

胞內區域負責與胞內信號蛋白銜接，包括三個胞內環（ICL1–ICL3）、一個胞內螺旋，及一個獨特的C端尾部，內含磷酸化位點。

其中，ICL3的C端半部在連接松弛素激活的RXFP1受體與G蛋白中起重要作用。

總之，松弛素激活RXFP1是一個復雜的多步過程，需要不同區域之間的相互作用及配體-受體復合物的正確構象。

松弛素-RXFP1的信號會招募G蛋白，隨后激活腺苷酸環化酶并提升cAMP。通過cAMP/蛋白激酶A依賴機制激活NF-κB，可能促進NOS2（iNOS）表達和一氧化氮（NO）。

最終起到促進血管擴張并調控細胞分化的功能。RXFP1 mRNA可在睪丸、卵巢、腎上腺、子宮、小腸、結腸、腎臟、大腦、子宮內膜、肺、心臟和胎盤中檢測到。

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靶點相關的藥物

松弛素-RXFP1信號在正常生理和疾病中都很重要。在心血管疾病和纖維化疾病中，已經被開發為藥物。

禮來的LY3540378/volenrelaxin是一種長效的（偶聯了白蛋白納米抗體）松弛肽變體藥物，其和RXFP1結合后，可以激活相關信號通路，誘導有力的血流動力學，從而起到治療肺動脈高壓、心力衰竭等適應癥的功能。

AZD3427是阿斯利康開發的一種長效松弛素2類似物，它偶聯了IgG1的Fc結構，從而起到延長半衰期的作用。該藥物的作用機制同樣是靶向RXFP1。

阿斯利康的另外一款RXFP1激動劑藥物是小分子口服藥物AZD5462，能模擬松弛肽的生物學作用。

還有另外一款藥物藥物R2R01，這也是一種松弛素類似物，可以起到激活RXFP1的作用，目前該藥物管線已經進入臨床II期，適應癥為心臟衰竭、肝腎綜合征、急性腎損傷等。

總之，靶向RXFP1的藥物雖然不多但臨床大多計入了II期。而且開發的邏輯比較簡單，就是模擬松弛素，也就是松弛素類似物。這一點和GLP-1藥物的邏輯異曲同工。

但是這個靶點胖貓看好的地方是它的適應癥具有差異化、市場大的特點。現在行業都在卷腫瘤、自免、代謝；而心血管、肝腎又是人體的大器官和系統，發病率并不低，所以這是個值得的適應癥差異化的點。

更重要的是，靶向RXFP1的藥物和GLP-1藥物的用的底層技術類似，所以與其卷GLP-1，不如換個路子～

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