聯合靶向！蘭州大學第二醫院(第二臨床醫學院)：克服肺腺癌免疫逃逸有前景的協同策略

1月12日，蘭州大學第二醫院(第二臨床醫學院)研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Extracellular granzyme K enhances PD-L1 transcription and stability via F2RL1 activation to facilitate tumor immune evasion in lung adenocarcinoma”，本研究中，為了探究 GZMK 在肺腺癌（LUAD）中的臨床相關性及其與程序性死亡配體 1（PD-L1）的關聯，研究人員整合了多組學數據集。在腫瘤細胞與 CD8+ T 細胞共培養系統中應用了重組人 GZMK（rhGzmK），通過流式細胞術評估其對 PD-L1 表達和 CD8+ T 細胞功能的影響，并通過蛋白質印跡法分析關鍵信號蛋白。為了評估 GZMK 抑制的治療潛力，研究人員在 C57BL/6 小鼠和人外周血單個核細胞（huPBMC）重建的 NVSG 人源化小鼠模型中，將一種選擇性 GZMK 抑制劑與抗 PD-1療法聯合使用。最后，對接受免疫治療的 LUAD 患者臨床隊列的配對治療前和治療后標本進行了多重免疫熒光分析，以評估 GZMK 表達對治療的時空動態反應。本研究表明，聯合靶向 GZMK/F2RL1 軸和 PD-1/PD-L1 通路代表了一種有前景的協同策略，可克服 LUAD 中的免疫逃逸。

顆粒酶：T細胞抗腫瘤免疫的核心效應分子

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顆粒酶是一類絲氨酸蛋白酶，儲存在細胞毒性顆粒中，在細胞介導的免疫中作為細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）的關鍵效應分子發揮作用，在經典的抗腫瘤免疫反應中發揮著核心作用。當通過 T 細胞受體識別抗原時，CTL 會極化并釋放這些顆粒進入免疫突觸。隨后，在穿孔素形成的靶細胞膜孔道的幫助下，顆粒酶被遞送至細胞質中，誘導細胞凋亡。這種穿孔素依賴的細胞毒性途徑構成了基于 T 細胞的免疫療法的基礎。

GZMK 抑制肽 ACYRFKCMK 在體內增強抗 PD-1 療法的效果

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基于先前 AC-YRFK-CMK 是 GZMK 特異性抑制劑的證據，研究人員進一步探究了抑制 GZMK 信號傳導是否能改善 LUAD 模型對 PD-1 抗體治療的反應。體外實驗首先表明，AC-YRFK-CMK 能有效阻斷重組人 GzmK 誘導的腫瘤細胞 PD-L1 表達上調。為了評估其體內治療潛力，研究人員在免疫功能正常的 C57BL/6 模型和人源化 NVSG 小鼠模型中進行了聯合治療實驗。研究顯示，與單藥治療組或對照組相比，GZMK 抑制肽 AC-YRFK-CMK 與抗 PD-1 抗體 PMP1-14 聯合使用顯著抑制了腫瘤生長，這從腫瘤體積曲線的減小和最終腫瘤重量的降低中可見一斑。免疫熒光分析進一步顯示，聯合治療組腫瘤微環境中 CD8+T 細胞浸潤顯著增強，CD8+T 細胞中細胞毒性效應分子 GZMB 的表達也有所增加。這些發現表明，聯合治療同時促進了腫瘤細胞凋亡，增強了 CD8+T 細胞的細胞毒性功能，同時抑制了免疫逃逸和腫瘤增殖。

敲除 BPGM 可抑制體內肝細胞癌腫瘤生長

總之，通過其抑制肽特異性抑制 GZMK 活性與 PD-1 檢查點阻斷療法協同作用，顯著增強了 CD8+ T 細胞介導的抗腫瘤免疫反應，從而在體內模型中有效抑制腫瘤生長。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e013170-1

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