Nature | 破解腸道纖維化核心機制！發(fā)現(xiàn)調(diào)控炎癥和纖維化的關鍵調(diào)節(jié)因子

近日，一項發(fā)表于國際知名期刊《Nature》的研究通過單細胞與空間轉錄組分析人類腸道組織，發(fā)現(xiàn)了一個以炎癥相關成纖維細胞為中心的病理細胞網(wǎng)絡。這些成纖維細胞被促炎巨噬細胞激活，進而產(chǎn)生促纖維化細胞因子IL-11，形成推動纖維化發(fā)展的關鍵信號通路。研究團隊進一步利用全基因組CRISPR敲除和激活篩選，發(fā)現(xiàn)轉錄因子GLIS3是調(diào)控炎癥和纖維化基因表達網(wǎng)絡的關鍵調(diào)節(jié)因子。該研究首次揭示炎癥性腸病中纖維化形成的細胞網(wǎng)絡，為靶向治療帶來新希望。

整合單細胞與空間圖譜揭示病理性細胞生態(tài)位中的可誘導炎癥相關成纖維細胞（IAFs）

技術路徑與關鍵發(fā)現(xiàn)

IL-11細胞回路主導纖維化過程

研究團隊整合了來自小腸和大腸的單細胞RNA-seq數(shù)據(jù)，構建了一個包含數(shù)百萬腸道細胞的綜合圖譜，涵蓋上皮細胞、免疫細胞、間質(zhì)細胞和成纖維細胞等區(qū)域。

通過單細胞空間分析，團隊繪制了這些細胞在腸道組織中的分布圖。結果顯示，在IBD樣本中，IAFs顯著增加，特別是在炎癥性克羅恩病和潰瘍性結腸炎中。

這些IAFs不僅表達與纖維化相關的基因，還上調(diào)了細胞外基質(zhì)重塑基因。它們還表達中性粒細胞招募趨化因子，表明它們可能在疾病期間指導免疫細胞活動。

研究人員進一步通過細胞鄰域分析發(fā)現(xiàn)，IAFs在巨噬細胞富集的生態(tài)位中特別豐富。這些巨噬細胞表達促炎細胞因子和天然免疫傳感器，表明N1和N14標志著受基質(zhì)-免疫相互作用影響的炎癥區(qū)域。

核心機制解析

全基因組CRISPR篩選鑒定新型炎癥相關成纖維細胞（IAFs）決定因子

為了確定IAFs的分子決定因素，研究團隊進行了全基因組CRISPR篩選，聚焦IL-11作為讀數(shù)。研究人員在人類成纖維細胞中引入了mNG報告基因，并通過功能喪失和功能獲得篩選，鑒定出61個共享的候選基因，包括TGFβ和IL-1β信號組件以及IL-11本身。

特別值得注意的是，GLIS3作為一個之前已知主要與胰腺β細胞發(fā)育和甲狀腺功能相關的轉錄因子，在IAFs中表現(xiàn)出特異性表達。

功能實驗證實了GLIS3在IL-11生產(chǎn)中的關鍵作用：GLIS3的CRISPR敲除損害了IL-11mNG熒光，而其CRISPR激活則增強了熒光。在TLR2/6激活的巨噬細胞共培養(yǎng)實驗中，GLIS3 CRISPR敲除成纖維細胞的IL-11分泌減少，而CRISPRa成纖維細胞則增加。

機制上，GLIS3通過響應巨噬細胞來源的TGFβ和IL-1β，直接調(diào)控IL11等促纖維化基因的表達。染色質(zhì)免疫沉淀測序進一步確定了GLIS3的直接靶基因，包括多個參與ECM組織和炎癥反應的基因。

GLIS3調(diào)控炎癥相關成纖維細胞（IAFs）基因程序

實驗驗證與結果分析

結腸炎期間炎癥相關成纖維細胞（IAFs）誘導及異常膠原沉積需要GLIS3參與

研究團隊開發(fā)了一個GLIS3特征評分，用于在體內(nèi)量化IAF活性。當將這一特征投射到來自200多名初治兒科UC患者的結腸活檢RNA-seq圖譜時，研究人員發(fā)現(xiàn)GLIS3特征評分隨疾病嚴重程度增加而升高。

為了研究GLIS3在慢性DSS治療后驅動腸道病理的作用，研究人員開發(fā)了條件性Glis3敲除小鼠。實驗結果顯示，與Glis3f/f小鼠相比，Glis3f/f;cre小鼠在慢性DSS治療后結腸膠原蛋白百分比降低，組織羥脯氨酸和促纖維化膠原基因表達也減少。

更重要的是，慢性DSS處理的Glis3f/f;cre小鼠組織炎癥的組織病理學評分更低，體重減輕減少，結腸長度更長。這些結果表明表達Glis3的成纖維細胞在介導膠原沉積和驅動纖維化信號中起核心作用。

單細胞空間分析進一步證實，DSS處理的Glis3f/f;cre結腸中mIAFs和共定位的活化巨噬細胞比例減少，GLIS3特征包括Il11表達降低。

研究意義與未來展望

針對GLIS3的特異性治療，有望直接靶向致病性成纖維細胞，避免傳統(tǒng)免疫抑制劑的廣泛副作用。研究人員指出，這一發(fā)現(xiàn)可能不僅適用于腸道纖維化，還為其他組織器官的纖維化治療提供了新思路。該研究首次將GLIS3與炎癥-纖維化軸心聯(lián)系起來，填補了慢性炎癥轉化為纖維化病變的關鍵知識空白。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09907-x

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