促進免疫抑制腫瘤微環境形成新機制！濱州醫學院等單位合作發文：改善患者預后的治療新策略

近日，濱州醫學院/康復大學青島醫院（青島市市立醫院）研究團隊合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》發表了題為“Tumor-associated macrophages educated by IGSF9 exhibit a senescence-associated secretory phenotype to promote tumor immune escape”的研究論文，本研究中，空間轉錄組學數據集（GSE189487）顯示，腫瘤細胞中 IGSF9 的水平與腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的衰老呈正相關，RNA 測序揭示了與衰老相關的差異表達基因。體內數據表明，IGSF9 可誘導 TAM 衰老，導致 T 細胞活性受到抑制，并形成免疫抑制微環境，進而促進腫瘤免疫逃逸。使用抗 IGSF9 治療，包括降低抗體依賴性細胞毒性及抗體依賴性細胞吞噬作用的 LALAPG 突變體，可減輕 TAM 衰老和免疫抑制，激活 T 細胞，并抑制腫瘤生長。

衰老樣巨噬細胞：腫瘤微環境中的新“幫兇”

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巨噬細胞是腫瘤浸潤免疫細胞的關鍵組成部分，具有顯著的可塑性，這使得它們在癌癥治療中成為一把雙刃劍，因為它們會根據微環境線索呈現出多種功能狀態。然而，M1-M2 二分法過于簡化了腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）在塑造免疫抑制性腫瘤微環境中的復雜作用。近年來，得益于單細胞測序和空間轉錄組學等檢測技術的進步，出現了多種 TAMs 的分類系統。新證據表明，TAMs 還可能呈現衰老樣表型。在自發性早期肺癌模型中，研究人員發現了一組共表達 p16INK4a 和 CXCR1 的衰老樣巨噬細胞。這些細胞顯著抑制了細胞毒性 T 細胞的功能，并加速了腫瘤的進展；值得注意的是，選擇性清除這些巨噬細胞可減緩腫瘤生長。此外，在 KRAS 驅動的肺癌模型中，靶向清除衰老樣巨噬細胞顯著降低了腫瘤負荷并提高了生存率。衰老的巨噬細胞也會促成免疫抑制性腫瘤微環境的形成，從而有利于腫瘤的發展。事實上，抑制衰老巨噬細胞的積聚可減輕神經母細胞瘤攜帶小鼠的腫瘤負荷并延長其生存期。這些衰老的腫瘤相關巨噬細胞能夠產生與衰老相關的分泌表型（SASP），從而抑制免疫細胞的活化并促進腫瘤生長。

食管鱗狀細胞癌治療現狀、免疫治療進展及生物標志物需求

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食管鱗狀細胞癌（ESCC）占全球食管癌病例的 80% 以上，是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，在欠發達地區尤為常見。對于局部可手術的患者，目前的標準治療方案是新輔助放化療（neoCRT）后進行食管切除術，但這種方法的長期療效不佳，5 年生存率僅約 60%。對于局部晚期不可手術的 ESCC 患者，以根治性放化療（dCRT）作為主要治療手段，預后仍然非常差，超過 3 年生存率的患者不足一半。這些不盡人意的結果凸顯了在 ESCC 治療中迫切需要新的、更有效的治療策略。

免疫檢查點抑制劑（ICIs）的出現徹底改變了食管癌的治療格局，多項隨機 III 期臨床試驗已證實，程序性細胞死亡蛋白 1（PD-1）抑制劑聯合化療可作為晚期食管癌的一線標準治療方案，其療效顯著。這一成功促使人們開始研究 PD-1 抑制劑在早期疾病階段的應用，目前有多個正在進行的臨床試驗正在評估其與新輔助放化療（neoCRT）或同步放化療（dCRT）聯合用于局部晚期食管鱗狀細胞癌（ESCC）的效果。研究人員之前報道了兩項 II 期臨床試驗的有希望的臨床結果，這兩項試驗分別評估了抗 PD-1 單克隆抗體特瑞普利單抗與 neoCRT或 dCRT聯合應用的情況。兩項研究均表明，在局部晚期 ESCC 中，這種聯合療法具有良好的抗腫瘤療效和可接受的毒性特征。然而，部分患者仍存在殘留病灶或后續疾病進展，這凸顯了可靠預測生物標志物的迫切需求，以識別最有可能從免疫聯合治療中獲得持久獲益的患者。此類生物標志物將促進個性化治療并優化治療策略。

IGSF9 促進了 OT-II 小鼠體內攜帶 MC38-OVA/-con/-Igsf9 的巨噬細胞向衰老樣表型極化

上述結果表明，抗 IGSF9 治療能有效抑制腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）向免疫抑制表型極化，減輕 TAM 衰老，增強 CD3+T 細胞浸潤，并促進效應 CD8+T 細胞活化，從而抑制腫瘤生長。

結論

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IGSF9 與腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）表面的 TMUB1 相互作用，從而觸發白細胞介素 - 6（IL - 6）的分泌，隨后誘導 TAMs 出現衰老相關特征，最終導致腫瘤免疫逃逸。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e012889-38

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