Nature communications|基于人群隊(duì)列探索HPV“后疫苗”時(shí)代的宮頸癌篩查策略

宮頸癌是嚴(yán)重威脅女性健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，疫苗接種和人群篩查是針對(duì)該疾病最有效的防控措施。自2006年首款HPV疫苗獲批上市以來(lái)，全球疫苗覆蓋率持續(xù)提高，我國(guó)也于2025年11月10日將HPV疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃。隨時(shí)間推移，免疫規(guī)劃接種對(duì)象的出生隊(duì)列將逐步進(jìn)入宮頸癌篩查年齡區(qū)間，具有HPV疫苗接種史的女性正逐漸成為宮頸癌篩查體系中的主要群體?，F(xiàn)行篩查策略主要基于無(wú)HPV疫苗接種史的一般人群建立風(fēng)險(xiǎn)分層與分流管理路徑，該策略是否仍適用于疫苗接種人群，目前缺乏循證依據(jù)。

解答這一科學(xué)問(wèn)題的關(guān)鍵，在于深入了解疫苗接種人群中高危型HPV的感染譜特征及其自然史演變規(guī)律。然而，現(xiàn)有研究多聚焦于疫苗接種后各高危型HPV感染率的變化，即“量”的層面變化，卻鮮有探討疫苗接種后病毒持續(xù)、清除和進(jìn)展等自然史進(jìn)程的改變，也就是“質(zhì)”的層面變化。對(duì)于HPV疫苗接種者而言，若疫苗接種僅改變各型HPV的感染率，未影響其自然史過(guò)程，則現(xiàn)行針對(duì)一般人群的篩查策略仍然適用于這一群體；反之，若疫苗接種顯著改變了特定型別HPV的自然史特征，尤其是病變進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，則有必要針對(duì)性地調(diào)整篩查及異常管理策略。

針對(duì)上述問(wèn)題，夏寧邵、吳婷教授團(tuán)隊(duì)基于我國(guó)首支國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗（16/18型）隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)隊(duì)列，利用為期10年的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，系統(tǒng)比較疫苗接種人群與未接種人群高危型HPV感染譜及其自然史特征（持續(xù)、清除與進(jìn)展）的差異。研究結(jié)果顯示，HPV疫苗接種可顯著降低HPV-16/18相關(guān)病變負(fù)擔(dān)（HR=0.12，P=0.0041）。這一保護(hù)作用主要源于兩方面：一是顯著減少新發(fā)感染（HR=0.45，P<0.0001），二是改變突破性感染的自然史特征，即提高病毒清除率（98.5% vs. 93.8%，P<0.0001），并降低其進(jìn)展為癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)（1.5% vs. 6.2%，P=0.0420）。與未接種人群相比，研究在疫苗接種人群中觀察到HPV-52相關(guān)宮頸病變負(fù)擔(dān)升高（HR=3.06，P=0.0303）。進(jìn)一步分析表明，該現(xiàn)象并非由HPV-52新發(fā)感染增加所致（HR=1.09，P=0.2669），而主要與感染后的自然史改變有關(guān)，具體表現(xiàn)為病毒清除率下降（90.3% vs. 97.9%，P=0.0144）及病變進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)升高（9.7% vs. 2.1%，P=0.0421）。上述證據(jù)提示，在疫苗接種背景下，部分高危型HPV感染后的風(fēng)險(xiǎn)結(jié)構(gòu)已發(fā)生改變，現(xiàn)行基于一般人群建立的風(fēng)險(xiǎn)分層與分流管理路徑可能不再完全適用于疫苗接種人群。例如，在疫苗接種者中，若HPV-16/18初篩陽(yáng)性后仍按照一般人群策略立即進(jìn)行陰道鏡檢查，可能導(dǎo)致不必要的陰道鏡轉(zhuǎn)診和醫(yī)療資源浪費(fèi)，而HPV-52型感染則可能引發(fā)更高的疾病風(fēng)險(xiǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步評(píng)估了疫苗接種的總體獲益。結(jié)果顯示，在疫苗接種人群中，高危型HPV相關(guān)的高級(jí)別宮頸病變的發(fā)生率呈顯著下降趨勢(shì)（HR=0.62，P=0.0396）。需要指出的是，HPV-16/18是致癌能力最強(qiáng)的型別，但在CIN2+中僅占約44.1%，在宮頸癌中約占69.1%。因此，對(duì)于預(yù)防宮頸癌而言，HPV疫苗接種所帶來(lái)的總體保護(hù)獲益預(yù)計(jì)將更為顯著。

綜上，鑒于疫苗接種與未接種人群在HPV感染譜及后續(xù)轉(zhuǎn)歸方面存在顯著差異，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，應(yīng)盡快基于疫苗接種后不同型別的自然史特征，優(yōu)化后疫苗時(shí)代的宮頸癌篩查及異常管理策略。同時(shí)需要強(qiáng)調(diào)的是，即使存在一定程度的非疫苗型別進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)升高的現(xiàn)象，HPV疫苗接種仍可提供顯著的總體健康獲益，包含HPV-16/18型別的第一代HPV疫苗（二價(jià)/四價(jià)）具有重要公共衛(wèi)生價(jià)值，尤其適用于低資源地區(qū)，是當(dāng)前條件下的優(yōu)選方案。在中高資源地區(qū)，應(yīng)鼓勵(lì)有條件的女性接種第二代HPV疫苗（九價(jià)），以盡可能擴(kuò)大保護(hù)型別范圍，降低非疫苗型別進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)升高的潛在影響。此外，有必要進(jìn)一步研發(fā)保護(hù)范圍更廣、覆蓋更全面的第三代HPV疫苗，以期實(shí)現(xiàn)對(duì)絕大多數(shù)宮頸癌的預(yù)防，并最大限度降低非疫苗型別進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)升高帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，從而進(jìn)一步簡(jiǎn)化甚至重塑宮頸癌防控與篩查模式。

近日，該研究成果以題為“Variations in the Natural History of High-Risk HPV Types Following HPV-16/18 Bivalent Vaccination in Females Aged 18-45 Years”的研究論文在線發(fā)表于《自然·通訊》（Nature Communications）。傳染病疫苗研發(fā)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳祺為論文第一作者。吳婷、張軍為論文共同通訊作者。該研究獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金及中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)等項(xiàng)目資助。

來(lái)源：傳染病疫苗研發(fā)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

編輯：老Q