潛在分子調(diào)控機(jī)制！中國科學(xué)院/香港中文大學(xué)：肺部疾病治療新策略

近日，中國科學(xué)院/香港中文大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Discovery》上發(fā)表了題為“Lineage tracing reveals the origins and dynamics of macrophages in lung injury and repair”的研究論文，本研究中，研究人員采用遺傳譜系追蹤和單細(xì)胞 RNA 測序（scRNA-seq）的方法，探究了肺纖維化過程中組織駐留巨噬細(xì)胞和浸潤巨噬細(xì)胞的時(shí)空作用。研究人員觀察到，在早期炎癥階段，組織駐留巨噬細(xì)胞數(shù)量急劇減少，而在恢復(fù)期其數(shù)量趨于穩(wěn)定。在纖維化階段，單核細(xì)胞對巨噬細(xì)胞群體的貢獻(xiàn)顯著，最初分化為間質(zhì)巨噬細(xì)胞，隨后通過一個(gè)短暫狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉闻菥奘杉?xì)胞。單核細(xì)胞的基因消融導(dǎo)致浸潤巨噬細(xì)胞數(shù)量減少，并減輕了肺纖維化。本研究揭示了來自不同來源的巨噬細(xì)胞在肺損傷和再生過程中的動(dòng)態(tài)貢獻(xiàn)和功能。

肺部疾病：成年人致殘致死誘因增長，巨噬細(xì)胞相關(guān)機(jī)制待解

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近年來，肺部疾病已成為成年人致殘和致死的重要且不斷增長的原因。急性肺損傷可導(dǎo)致多種呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生，包括特發(fā)性肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病、哮喘和肺泡肉瘤。這些疾病被認(rèn)為是由肺上皮發(fā)育缺陷、基底膜剝脫、炎癥細(xì)胞浸潤以及巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活化所導(dǎo)致。巨噬細(xì)胞在先天免疫系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用，其廣泛分布于不同器官。它們對于維持組織穩(wěn)態(tài)和免疫監(jiān)視、清除細(xì)胞碎片以及協(xié)調(diào)抗感染的炎癥反應(yīng)至關(guān)重要。

單核細(xì)胞中 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)的缺失會(huì)加劇肺纖維化

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在受傷后第 3 天和第 7 天，與促炎反應(yīng)相關(guān)的 M1 巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子在 Ctnnb1 基因敲除小鼠中的表達(dá)顯著高于野生型對照小鼠。此外，M2 巨噬細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)沒有顯著變化，這表明 Wnt/β-連環(huán)蛋白阻斷在炎癥刺激下促進(jìn)了 M1 巨噬細(xì)胞極化。此外，在博來霉素處理 4 周后，通過抗 PDGFRα、抗 PDGFRβ、抗膠原蛋白 I 和抗膠原蛋白 IV 免疫熒光染色以及肺切片的 Sirius 紅染色評估，Ctnnb1 基因敲除小鼠的肺纖維化顯著增加。一致地，qRT-PCR 分析顯示，β-連環(huán)蛋白缺陷小鼠中促纖維化基因（如 Col3a1）的 mRNA 表達(dá)升高。此外，從 Ctnnb1 單核細(xì)胞特異性基因敲除小鼠中分離出的 tdT+ Mo-AMs 和 Mo-IMs 表現(xiàn)出吞噬能力受損以及極化明顯改變，具體表現(xiàn)為 Mo-AMs 中 M1 標(biāo)志物減少，而 Mo-IMs 中 M1 標(biāo)志物增加且 M2 標(biāo)志物減少。這些結(jié)果表明，條件性敲除 Ctnnb1 基因會(huì)破壞巨噬細(xì)胞的吞噬功能以及極化作用。

總體而言，單核細(xì)胞中 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)的缺失顯著增加了穩(wěn)態(tài)下的巨噬細(xì)胞樣單核細(xì)胞數(shù)量，并促進(jìn)了恢復(fù)期間單核細(xì)胞來源的間質(zhì)巨噬細(xì)胞向單核細(xì)胞來源的肺泡巨噬細(xì)胞的分化。這種失調(diào)的分化可能促成了嚴(yán)重的肺纖維化。

單核細(xì)胞特異性 Ctnnb1 基因敲除促進(jìn)單核細(xì)胞向肺泡巨噬細(xì)胞分化，并導(dǎo)致博來霉素處理后持續(xù)性纖維化

結(jié)論

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總之，通過基因方法在體內(nèi)特異性標(biāo)記和追蹤組織駐留巨噬細(xì)胞（TRMs）和骨髓來源巨噬細(xì)胞（MDMs），研究人員闡明了巨噬細(xì)胞在肺損傷和恢復(fù)過程中的動(dòng)態(tài)變化及細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變。細(xì)胞消融和基因操作進(jìn)一步表明，TRMs 和 MDMs 對于肺損傷的纖維化反應(yīng)均至關(guān)重要，它們在整個(gè)肺部炎癥過程中發(fā)揮著不同的作用。闡明 TRMs 和 MDMs 在肺纖維化發(fā)展中的作用對于增進(jìn)研究人員對肺部疾病病理生理學(xué)和再生的理解至關(guān)重要，這可能為治療這種致命的肺部疾病提供新的治療策略。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41421-025-00859-0

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