轉移新機制！首都醫科大學附屬北京天壇醫院等單位發文：肺腺癌腦轉移預后指標和潛在治療靶點

近日，首都醫科大學附屬北京天壇醫院/中國醫學科學院&北京協和醫學院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Magnetic Resonance Imaging Reveals Meningeal Lymphatic Impairment in Lung Adenocarcinoma Brain Metastasis Progression”，本研究中，研究人員優化了一種磁共振成像方案。通過使用小鼠肺腺癌腦轉移模型和臨床影像數據，研究人員發現上矢狀竇（SSS）周圍的腦膜淋巴管受到顯著破壞，這導致引流至深部頸淋巴結（dCLN）的功能受損。從功能上看，腦膜淋巴管的消融會降低小鼠鞘內化療的效果，而在臨床上，腦膜淋巴管結構和功能的更大程度受損與肺腺癌腦轉移的疾病進展相關。綜上所述，本研究結果表明，肺腺癌腦轉移會破壞上矢狀竇附近的腦膜淋巴管（mLVs-SSS），這可能通過削弱免疫監視而促進轉移性進展。

腦腫瘤中的新角色與未解之謎

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盡管中樞神經系統（CNS）長期以來一直被認為是一個免疫豁免部位，但腦膜內的固有免疫細胞和適應性免疫細胞會積極監測并響應病理狀況。值得注意的是，人類和小鼠硬腦膜中的腦膜淋巴管（mLVs）有助于將組織間液和腦脊液（CSF）引流至深部頸淋巴結（dCLNs）。近期研究已表明，mLVs 在腦腫瘤的引流和免疫監視中發揮著重要作用。具體而言，顱內惡性腫瘤患者的 mLVs 表現出流入增加但流出功能降低，這表明可能存在淋巴引流功能障礙。然而，目前尚不清楚這些功能性的引流改變是否與腦腫瘤患者 mLVs 的結構異常有關，以及腫瘤誘導的 mLV 功能障礙是否會進一步加劇腦腫瘤的進展。

腦膜淋巴管完整性與肺腺癌腦轉移疾病進展相關

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為了探究微淋巴管（mLV）破壞是否會影響治療效果， 研究人員在小鼠腦膜轉移（LM）模型中研究了鞘內注射培美曲塞在微淋巴管消融或增強情況下的療效。研究表明微淋巴管的完整性對于治療效果至關重要。從機制上講，流式細胞術分析揭示了由微淋巴管調節驅動的明顯免疫學變化。微淋巴管消融導致 CD206+ 腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的比例顯著增加，表明向免疫抑制的 M2 樣表型轉變，這可能阻礙抗腫瘤免疫。相反，通過 VEGFC 增強微淋巴管則導致 PD-1+CD8+ T 細胞和調節性 T 細胞（Tregs）的比例顯著降低，表明免疫抑制性腫瘤微環境得到緩解。

基于這些臨床前研究結果，研究人員接下來研究了人類患者疾病進展與微淋巴管完整性之間的關系。功能成像分析進一步表明，病情進展患者的微淋巴管-SSS 延長了 TTP，降低了灌注率，并減少了 AUC，而在 BB-DCE 或 FLAIR-DCE 分析中則未出現這種情況。同樣，病情進展患者的 IIA 級頸淋巴結（CLN）功能受損程度比病情穩定患者更嚴重，表現為 TTP 延長、灌注率降低和 AUC 減少。

總體而言，這些結果表明，通過新開發的 DIR 磁共振成像序列檢測到的結構和功能上的微血管損傷與肺腺癌腦轉移患者的疾病進展顯著相關，這確立了微血管完整性作為臨床預后潛在預測指標的地位。

微血管損傷可預測肺腺癌腦轉移患者的短期疾病進展

總結

03

本研究建立了用于定量評估微淋巴管（mLV）的優化磁共振成像（MRI）方法，并揭示了肺腺癌（LUAD）腦轉移中微淋巴管-硬腦膜竇（mLVs-SSS）的特異性破壞。本研究通過淋巴損傷與疾病進展之間的相關性表明，微淋巴管既是預后生物標志物，也是潛在的治療靶點。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516988

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