Nature Commun | 揭示皮膚衰老加重骨關(guān)節(jié)炎新機(jī)制

骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一種常見(jiàn)的退行性關(guān)節(jié)疾病，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和功能障礙，嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量，目前尚無(wú)能夠改變疾病進(jìn)程的獲批療法。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為OA是關(guān)節(jié)軟骨的“磨損”所致，但近年研究表明，慢性低度炎癥在OA發(fā)病中扮演著核心角色。皮膚作為人體最大的器官，其屏障功能隨年齡增長(zhǎng)而衰退，呈現(xiàn)衰老和炎癥表型，并可能向全身釋放炎癥因子，影響包括關(guān)節(jié)在內(nèi)的遠(yuǎn)端器官。然而，皮膚炎癥如何調(diào)控OA發(fā)展，其具體分子機(jī)制尚不清楚。

2026年1月14日，南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院廣東省骨科研究院、廣東省骨科研究所骨與關(guān)節(jié)退行性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的李凱教授、白曉春教授和黃彬教授團(tuán)隊(duì)，在《自然·通訊》上發(fā)表了一項(xiàng)題為《衰老皮膚通過(guò)增強(qiáng)的IL-36R信號(hào)加重實(shí)驗(yàn)性骨關(guān)節(jié)炎》的重要研究。該研究首次系統(tǒng)揭示了衰老皮膚作為炎癥源頭，通過(guò)特定的細(xì)胞因子信號(hào)通路加劇骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的全新機(jī)制，并創(chuàng)新性地提出了基于微針的皮膚靶向治療策略。

研究首先利用D-半乳糖誘導(dǎo)或基因敲除（Zmpste24 cKO）構(gòu)建了皮膚早衰小鼠模型，并施以關(guān)節(jié)手術(shù)誘導(dǎo)OA。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，皮膚早衰小鼠的OA病變顯著加重，表現(xiàn)為更嚴(yán)重的軟骨破壞、滑膜炎和骨贅形成，疼痛也更明顯。而若在誘導(dǎo)OA的同時(shí)移除衰老皮膚，則能顯著減輕這些關(guān)節(jié)損傷和疼痛癥狀。這直接證明了衰老皮膚能夠通過(guò)“皮膚-血清-關(guān)節(jié)”的交互作用，促進(jìn)創(chuàng)傷后OA的進(jìn)展。

為了探尋背后的分子機(jī)制，研究者對(duì)年輕與衰老小鼠的皮膚組織進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)衰老皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞中一種名為IL-36受體拮抗劑（IL-36Ra）的蛋白表達(dá)顯著下降。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在衰老的小鼠和人類皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞中，IL-36Ra表達(dá)均降低，而其拮抗的激動(dòng)劑（IL-36α/β/γ）表達(dá)則升高，并釋放到血清和關(guān)節(jié)組織中。這表明衰老皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞功能失衡，導(dǎo)致了系統(tǒng)性IL-36激動(dòng)劑水平上升。

研究人員隨后構(gòu)建了在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中特異性敲除IL-36Ra的小鼠（IL-36Ra-cKO）。該模型小鼠即使沒(méi)有手術(shù)，也會(huì)隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)自發(fā)的關(guān)節(jié)退變和疼痛。在手術(shù)誘導(dǎo)OA后，其關(guān)節(jié)損傷程度遠(yuǎn)重于對(duì)照小鼠。機(jī)制上，IL-36Ra的缺失導(dǎo)致皮膚和關(guān)節(jié)組織中的NF-κB、MAPK和JAK-STAT等關(guān)鍵促炎信號(hào)通路被強(qiáng)烈激活，形成了持續(xù)的炎癥微環(huán)境。

那么，這些來(lái)自皮膚的IL-36激動(dòng)劑作用于關(guān)節(jié)的哪些細(xì)胞呢？研究發(fā)現(xiàn)，在OA關(guān)節(jié)中，IL-36受體（IL-36R）主要表達(dá)于軟骨細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞上。用衰老角質(zhì)形成細(xì)胞的上清液刺激這兩種細(xì)胞，會(huì)引發(fā)軟骨細(xì)胞的分解代謝增強(qiáng)、衰老加速，以及滑膜成纖維細(xì)胞的遷移能力增強(qiáng)、炎癥因子分泌增加。而加入外源性IL-36Ra或敲低IL-36R，則可以逆轉(zhuǎn)這些有害效應(yīng)，明確了IL-36R信號(hào)是連接皮膚衰老與關(guān)節(jié)病變的關(guān)鍵橋梁。

基于上述機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)探索了干預(yù)策略。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射IL-36Ra蛋白或敲低IL-36R，能有效減輕包括皮膚衰老模型在內(nèi)的多種小鼠的OA病變。為了克服頻繁關(guān)節(jié)注射的臨床不便，他們創(chuàng)新性地開(kāi)發(fā)了可溶解的微針貼片，分別負(fù)載小鼠IL-36Ra蛋白或已獲批用于治療膿皰型銀屑病的人源IL-36R拮抗劑Spesolimab。將這種微針貼片直接插入皮膚，可實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋。實(shí)驗(yàn)證明，該療法能有效降低皮膚和血清中的IL-36激動(dòng)劑水平，顯著改善皮膚衰老小鼠及IL-36Ra敲除小鼠的OA病理變化和關(guān)節(jié)疼痛，效果與關(guān)節(jié)內(nèi)給藥相當(dāng)，且更為便捷。