JCI|廣州實驗室徐濤團隊開發靶向宿主蛋白HGS藥物， 調控冠狀病毒活性

自2019年底爆發以來，新冠（COVID-19）疫情對全球公共衛生構成了嚴峻挑戰。盡管疫苗接種和藥物研發在疫情防控中發揮了關鍵作用，但病毒變異導致的突破性感染仍時有發生，這提示我們需要更深入地理解病毒的生命周期及其對宿主因子的利用，并在此基礎上開發新的靶向藥物。目前，冠狀病毒研究及相關藥物靶點主要集中于病毒入侵與復制環節，而針對病毒組裝與釋放過程的系統研究仍相對缺乏；現有抗病毒藥物也大多以病毒蛋白為靶點，如靶向病毒RdRp的瑞德西韋、莫努匹拉韋，靶向病毒主蛋白酶的奈瑪特韋（Paxlovid），以及靶向病毒刺突蛋白的中和抗體等，針對宿主因素的防治策略尚未得到充分發掘。

2025年12月16日，廣州實驗室徐濤團隊及其合作者在The Journal of Clinical Investigation發表題為Targeting the host factor HGS-viral membrane protein interaction in coronavirus infection的研究成果。該研究證實，宿主蛋白HGS是一個廣譜調控冠狀病毒組裝的關鍵因子，并篩選出靶向HGS的老藥核黃素四丁酸酯（riboflavin tetrabutyrate, RTB），其具有廣泛的抗冠狀病毒活性，為應對未來未知冠狀病毒的暴發提供了潛在的藥物儲備。

冠狀病毒的入侵與復制已有大量文獻報道，但其組裝與釋放機制尚缺乏系統研究。前期研究表明，冠狀病毒通過溶酶體途徑釋放，并會引起細胞膜表面溶酶體標志物LAMP1的上調。基于此，研究團隊提出假設：表面LAMP1可能作為冠狀病毒釋放的可靠指示標志。為驗證該假設，研究團隊使用分別偶聯APC和FITC的抗LAMP1抗體區分細胞表面與總LAMP1（以總LAMP1為對照），發現在感染鼠肝炎病毒（MHV）后，細胞表面LAMP1與總LAMP1的比值顯著上升，這與前期結果一致；而在敲低已知調控病毒釋放的關鍵宿主因子Arl8b后，該比值則出現下降。這些結果提示，表面LAMP1與總LAMP1的比值可作為冠狀病毒釋放的合適指標。

隨后，研究團隊利用該細胞模型及基于流式細胞術的檢測方法，開展了全基因組CRISPRi篩選，鑒定出一系列調控病毒組裝與釋放的宿主因子。其中，宿主蛋白肝細胞生長因子調節的酪氨酸激酶底物（Hepatocyte Growth Factor-Regulated Tyrosine Kinase Substrate，HGS）被證明是泛冠狀病毒感染所必需的。通過在細胞水平進行HGS敲除與回補實驗，研究團隊發現HGS顯著影響包括MHV、SARS-CoV-2、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63以及WIV1在內的多種冠狀病毒的組裝與釋放。此外，在K18-hACE2轉基因小鼠肺臟中敲除HGS后，感染SARS-CoV-2的小鼠肺內病毒載量與病理損傷均顯著減輕；在C57小鼠肝臟中敲除HGS后感染MHV，也觀察到類似效果。研究團隊進一步通過液氮裂解感染細胞檢測病毒顆粒組裝水平、常溫室溫電鏡觀察統計病毒顆粒數量以及病毒樣顆粒（VLP）組裝釋放實驗等手段，證實HGS廣泛影響冠狀病毒的組裝過程。

接下來，研究團隊深入探討了HGS調控冠狀病毒組裝的分子機制。研究發現，HGS通過與冠狀病毒膜蛋白（M蛋白）直接相互作用，促進M蛋白轉運至內質網-高爾基體中間區室（ERGIC），從而參與病毒顆粒的組裝。HGS缺失會導致M蛋白滯留在內質網，進而阻斷病毒顆粒的組裝。基于這一互作機制，研究團隊設計了M蛋白衍生肽段，并對超過5000種FDA已批準的藥物進行了高通量篩選，最終鑒定出小分子化合物RTB。實驗表明，該衍生肽與RTB均能結合HGS，破壞其與M蛋白的相互作用，導致M蛋白在內質網滯留，從而抑制病毒組裝。這些干預策略在細胞、肺類器官以及小鼠體內均表現出廣譜的抗冠狀病毒活性。

綜上所述，HGS是一個具備“成藥性”的宿主靶點，而RTB則是一種具有前景的廣譜抗冠狀病毒候選藥物。

廣州實驗室徐濤院士、李總紅副研究員、商錦賽教授、生物島實驗室胡立橋研究員、中科院生物物理所紀偉研究員、薛艷紅正高級工程師、廣州醫科大學/廣州實驗室趙金存研究員和廣州海關技術中心衛生檢疫研究所師永霞主任醫師為該論文的共同通訊作者，龍徐兵博士、博士生陳榕榕、博士生白嶸、田步云博士和曹宇博士為論文的共同第一作者。廣州實驗室魏雪鵬研究員、劉倩研究員、陳新文研究員、周鵬研究員與上海交通大學鄭杰研究員為該研究提供了幫助。

文章鏈接：https://www.jci.org/articles/view/200225