NC|廈門大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)一種新型高效廣譜皰疹病毒抗體

α皰疹病毒是一類嗜神經(jīng)性DNA病毒，家族成員眾多，涵蓋單純皰疹病毒1型（HSV-1）、2型（HSV-2）、猴B病毒（BV）、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）、偽狂犬病毒（PRV）等多種人獸共患病原體，全球數(shù)十億人和動物受其威脅。這類病毒可引發(fā)口腔皰疹、生殖器潰瘍、病毒性角膜炎、腦炎等多種疾病，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致失明、死亡，且潛伏感染后易復(fù)發(fā)，給公共衛(wèi)生和畜牧養(yǎng)殖業(yè)帶來沉重負(fù)擔(dān)。目前，除VZV外，多數(shù)α皰疹病毒缺乏有效疫苗，臨床常用的核苷類抗病毒藥物存在副作用明顯、易產(chǎn)生耐藥性等問題，且無法阻斷病毒感染過程，難以滿足皰疹病毒的防治需求，因此亟需研制高效的皰疹病毒藥物和疫苗。

針對這一挑戰(zhàn)，實(shí)驗(yàn)室利用序貫免疫策略和組合式功能篩選策略，發(fā)現(xiàn)一批以16F9為代表的α皰疹病毒gB廣譜中和單抗。近日，該研究成果以題為“A broadly neutralizing antibody confers cross-genus protection against alphaherpesviruses by inhibiting gB-mediated membrane fusion”的研究論文在線發(fā)表于《自然?通訊》（Nature Communications）。

在體外實(shí)驗(yàn)中，16F9顯示出對包括HSV-1、HSV-2、VZV、BV、PRV以及犬、貓、牛等11種皰疹病毒gB蛋白的廣譜結(jié)合活性，跨單純皰疹病毒屬和水痘病毒屬的交叉中和活性。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，16F9能夠有效保護(hù)小鼠抵御PRV、HSV-1及HSV-2的致死性感染，為病毒性腦炎、角膜炎、皮膚皰疹及新生兒皰疹病毒感染等相關(guān)疾病的治療提供潛在的廣譜干預(yù)手段。

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過冷凍電鏡技術(shù)解析了16F9與HSV-2、BV、PRV及VZV等四種皰疹病毒gB蛋白的高分辨率免疫復(fù)合物結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)16F9結(jié)合于gB蛋白的Domain I區(qū)域的一個保守表位，其中，5個關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)（Y/L298，R299，E/D300，H303及Q316）在多種α皰疹病毒的gB蛋白上高度保守，表明16F9表位有望成為廣譜α皰疹病毒藥物設(shè)計(jì)與廣譜皰疹病毒疫苗研發(fā)的潛在靶點(diǎn)。中和機(jī)制解析進(jìn)一步證實(shí)，16F9通過結(jié)合gB蛋白的Domain I，阻斷其與gHgL的相互作用，進(jìn)而抑制病毒膜與細(xì)胞膜的融合過程，從而阻止病毒對細(xì)胞的感染。

總而言之，該研究首次發(fā)現(xiàn)一種能識別多種α皰疹病毒的廣譜中和抗體16F9，可廣譜治療多種皰疹病毒引起的感染性疾病，分子機(jī)制研究闡明16F9廣譜作用于皰疹病毒gB蛋白的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及抗病毒作用機(jī)制，為研制高效的人用或獸用皰疹病毒治療性藥物及廣譜皰疹病毒疫苗研發(fā)設(shè)計(jì)提供科學(xué)依據(jù)。

實(shí)驗(yàn)室王國松、李煜、吳崇鑫、陳天、桂孟玹、曾悅、孫輝、陳開允為論文共同第一作者。實(shí)驗(yàn)室夏寧邵、陳毅歆、鄭清炳、李少偉以及國家獸用藥品工程技術(shù)研究中心田克恭為論文共同通訊作者。該研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、福建省科技計(jì)劃項(xiàng)目、廈門市科技計(jì)劃項(xiàng)目、中國博士后科學(xué)基金及中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)等項(xiàng)目資助。