CAR-T細胞療法在自身免疫性疾病中的應用

引言

CAR是用于免疫治療的工程化細胞表面蛋白。典型的CAR由抗體的單鏈可變片段（scFv）、跨膜結構域、T細胞受體（TCR）CD3ζ鏈的細胞內信號結構域以及至少一個共刺激受體的功能結構域組成。當通過工程化病毒載體轉導在T細胞表面組成性表達時，CAR使T細胞能夠基于scFv胞外域的抗原特異性識別靶細胞，而胞內信號和共刺激結構域則激活CAR T細胞并啟動細胞分裂 。靶向B細胞抗原CD19或B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR T細胞療法在根除癌癥中的惡性B細胞方面已被證明非常有效。

自身免疫性疾病（AID）包含數十種異質性疾病，通常反映了遺傳因素、環境和淋巴細胞成熟過程中發生的隨機事件的共同作用。在大多數情況下，自身免疫發病機制涉及B細胞譜系的關鍵參與，其通過產生自身抗體，常常直接導致疾病表現。B細胞還作為強大的抗原呈遞細胞（APC）與T細胞相互作用并鞏固自身免疫。此外，B細胞通過分泌細胞因子更廣泛地指導自身免疫反應 。因此，長期以來人們推測B細胞耗竭應能緩解AID的主要表現。

從概念上講，CAR T細胞相比單克隆抗體療法具有兩個優勢：首先，CAR-T細胞在患者體內增殖，而注入血流的生物制劑會隨時間降解；其次，CAR-T細胞主動遷移到不同組織中以耗竭組織駐留的B細胞，而抗體則通過從血液擴散到組織來分布。因此，為腫瘤適應癥開發的靶向B細胞標志物的CAR-T細胞療法，代表了在AID中實現更深層反應的有前途的方法。

動物模型中的原理驗證實驗證實，抗CD19 CAR-T細胞確實能有效消除尋常型天皰瘡（PV）的大多數病理表現以及系統性紅斑狼瘡（SLE）的癥狀。這些實驗證實，使用CAR -T細胞治療AID比使用單克隆抗體更有效 。在動物模型數據發表后不久，首批SLE患者接受了自體CAR-T細胞治療，該療法在逆轉疾病進展和恢復器官功能方面效果顯著。正在進行的臨床試驗正在評估針對CD19、CD20、CD22或BCMA的自體CAR-T細胞作為B細胞介導的自身免疫性疾病的治療方法。早期臨床數據已在多種疾病中產生。

一、B細胞在自身免疫病理生理學中的作用

B細胞起源于骨髓，并在其發育過程中的各種免疫耐受檢查點經歷選擇。選擇過程始于獨特B細胞受體（BCR）的表達，并以形成由終末分化的漿細胞分泌的親和力成熟的抗體而告終。抗體分泌性漿細胞的形成主要發生在生發中心，在那里T細胞和B細胞相互作用。同時，B細胞經歷克隆擴增和BCR的多輪體細胞超突變，導致選擇高親和力結合克隆。然而，B細胞也可以在生發中心外通過卵泡外途徑成熟，該途徑產生在AID和嚴重感染中起重要作用的抗體分泌細胞。

在AID中觀察到幾種B細胞亞群的頻率增加，包括漿母細胞、CD19bright記憶B細胞、雙陰性（DN2， CD27-IgD-）細胞、年齡相關B細胞（ABCs）、CD5+ B細胞和非典型記憶B細胞。在疾病早期，DN2 B細胞和ABCs分化為抗體形成細胞，鑒于它們能夠對自身抗原以及先天刺激物（如Toll樣受體TLR7和TLR9的配體）作出反應，從而放大自身免疫反應和炎癥 。記憶B細胞和漿細胞的激活和持續存在被認為是AID慢性期的關鍵。

激活后，自身反應性B細胞形成大克隆，轉換同種型并分化為分泌自身抗體的漿母細胞或漿細胞。自身抗體是特定疾病的病理標志，例如SLE，并且可以在AID臨床癥狀出現前數年就已存在。一些自身抗體可以通過直接結合組織產生致病效應。例如，抗橋粒芯蛋白3（抗-Dsg3）抗體促進PV中的皮膚水皰，而抗-GPIb/IIIa抗體促進免疫性血小板減少性紫癜中的血小板調理作用。其他自身抗體通過形成免疫復合物造成損害，這些復合物沉積在關節中（如類風濕性關節炎所見），或沿著腎小球基底膜沉積（如發生在Goodpasture綜合征中）。此類抗體沉積促進補體激活和炎癥，疾病嚴重程度可通過與Fc受體變體的差異結合進一步增強。自身抗體也可能拮抗細胞功能；例如，重癥肌無力中的抗乙酰膽堿受體（抗-AChR）抗體阻礙神經沖動跨神經肌肉接頭的正常傳遞。

自身反應性B細胞還可以捕獲自身抗原并作為APC，刺激自身反應性T細胞反應。與其他APC不同，B細胞通過其BCR識別特定的、通常是稀有的抗原，然后將這些抗原呈遞給T細胞 。T細胞-B細胞相互作用的抗原特異性方式可以放大致病性T細胞反應。在SLE的小鼠模型中，通過阻止抗體分泌證明了BCR的關鍵作用。盡管缺乏分泌的抗體，小鼠仍出現了狼瘡表現。同樣，破壞B細胞抗原呈遞改善了非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型中的糖尿病。此外，B細胞分泌促炎細胞因子，如白細胞介素-6（IL-6）和GM-CSF，這些因子在諸如多發性硬化癥（MS）等疾病中，可以影響其他先天性和適應性免疫細胞的致病效應功能，并促進整體發病機制 。

在幾種AID的發作期間，短壽命的漿母細胞和活化的B細胞會增加自身抗體產生并加劇炎癥。因此，抗CD19療法可能比抗CD20生物制劑更具優勢，因為漿母細胞和記憶B細胞維持CD19表達，而CD20表達減少。CD19靶向策略因此消除了更廣泛的B細胞和抗體產生細胞，包括那些逃逸基于CD20的耗竭的細胞。相應地，CD19導向的CAR-T細胞療法在對基于CD20的耗竭療法耐藥的SLE患者中誘導了持久的緩解。這種方法的有效性表明，CD19+漿母細胞，而非CD19-細胞，是SLE中致病性自身抗體的關鍵來源，并且可能也是其他結締組織疾病的關鍵來源。

重要的是，AID并非都由相同的機制驅動。盡管大多數由自身反應性B細胞和自身抗體主導，但其他疾病則更依賴于自身反應性T細胞，或B細胞與T細胞之間的相互作用。在T細胞依賴性自身免疫性疾病中，耗竭更廣泛的B細胞群體，包括那些參與呈遞抗原或產生炎性細胞因子的細胞，可能會提供除降低自身抗體水平之外的額外益處。由于不同的B細胞標志物在其表達和生物學作用上各不相同，針對更明確B細胞亞群的新CAR-T細胞療法可能有助于克服耐藥機制，并為復雜的AID提供更有效的控制。

二、臨床前模型與臨床試驗進展

臨床前模型，特別是小鼠狼瘡模型，對于測試工程化細胞療法至關重要。在PV研究中，設計了一種嵌合自身抗原表達的T細胞，以特異性消除Dsg3反應性B細胞。這種嵌合自身抗體受體（CAAR）T細胞表達Dsg3的表位，這些表位特異性結合自身反應性B細胞，而受體的胞內部分包含來自CD137和CD3ζ的T細胞刺激結構域，以誘導對Dsg3反應性B細胞的細胞毒性反應 。Dsg3靶向的CAAR-T細胞療法目前正在PV的臨床試驗中進行研究。

動物模型實驗也有助于暴露細胞療法可能產生的問題。在SSc的轉基因小鼠模型中，CAR-T細胞有效地耗竭了B細胞，但惡化了疾病結果，包括增加肺纖維化、肺動脈高壓和死亡率。這種惡化與CAR-T細胞在高T細胞負荷組織中的積累和激活有關，導致過度的細胞因子產生和全身性炎癥。可能有兩個原因導致這些觀察結果：首先，該系統中使用的Fra-2過表達小鼠品系是人類疾病的不精確模型；其次，CAR-T細胞是在沒有預先淋巴細胞耗竭的情況下給藥的，增加了治療的潛在促炎效應。重要的是，抗CD19 CAR-T細胞療法在人類SSc試驗中已顯示出療效，但從動物模型中推斷的警告應考慮到AID患者亞群的潛在風險。

截至2025年5月，從ClinicalTrials.gov識別出164項在自身免疫性疾病中使用CAR技術的臨床試驗。這些試驗中超過四分之一在SLE或狼瘡性腎炎（LN）患者中測試療效。近一半的試驗應用了靶向CD19的CAR-T細胞，其他CAR靶點包括CD20、BCMA或BAFF。此外，使用雙特異性方法結合CD19-BCMA、CD19-CD20或CD20-BCMA的雙靶向CAR-T細胞正在臨床中進行測試。

來自AID臨床試驗的早期共識是，CAR T細胞療法在SLE、LN、肌炎和全身性重癥肌無力（MG）中正在產生有希望的初步數據，實現了臨床緩解或癥狀改善。在適應癥中，治療后分析顯示，接受治療的患者實驗室參數恢復正常。

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三、CAR設計的未來機會與挑戰

CAR-T細胞的功效受到整體CAR表面密度以及CAR不同結構元件的影響，包括抗原結合域、VH和VL之間的連接片段、連接scFv與跨膜域的鉸鏈的長度和靈活性、跨膜域、共刺激結構域和TCR CD3ζ信號尾部。將共刺激結構域整合到融合構建體中對于CAR在體內的初始持久性至關重要。CD28和CD137共刺激組分誘導不同水平的“強直”信號，驅動快速增殖但也可能導致T細胞耗竭。

未來機會包括開發“現成”同種異體細胞療法、工程化替代細胞群（如NK細胞、γδ T細胞、調節性T細胞）以及體內遞送CAR編碼序列的策略。同種異體CAR-T細胞旨在減少批次間差異，擴大治療資格，并提供高質量起始材料。然而，同種異體方法面臨宿主抗移植物反應、移植物抗宿主病風險以及通常需要更深層淋巴細胞耗竭等挑戰。

參考資料：

Roads and detours for CAR T cell therapy in autoimmune diseases. Nat Rev Drug Discov. 2026 Jan 26.

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