促進晚期腎癌轉移新機制！中國醫科大學附屬第一醫院等單位合作發文：阻斷腎癌轉移級聯反應的靶向治療新策略

近日，中國醫科大學附屬第一醫院/中國醫科大學附屬盛京醫院研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了題為“The FOXC2-LAMA4 Axis Orchestrates Vasculogenic Mimicry and Immunosuppressive Niche Formation to Drive Metastatic Cascade in Renal Cell Carcinoma”，本研究中，通過整合單細胞和空間多組學分析，研究人員發現了一種具有血管生成擬態能力的 FOXC2+ 腫瘤亞群，是驅動轉移的關鍵效應細胞。從機制上講，轉錄因子 FOXC2 與 LAMA4 的啟動子區域結合，激活其表達，通過血管生成擬態重塑啟動轉移級聯反應。在原位肺轉移模型中，FOXC2+ 腫瘤細胞利用 LAMA4 重塑肺轉移微環境，從而增強遠處轉移擴散。腫瘤分泌的 LAMA4 與巨噬細胞表面受體 ITGA6 結合，觸發 GATA3 激活，并將巨噬細胞重編程為促轉移和免疫抑制表型。破壞 LAMA4-ITGA6 結合顯著減輕了 FOXC2-LAMA4 介導的轉移負擔。這些結果揭示了 FOXC2+ 腫瘤細胞促進晚期透明細胞腎細胞癌轉移的新機制，并進一步確立了靶向 FOXC2-LAMA4 在阻斷透明細胞腎細胞癌轉移級聯反應中的治療潛力。

透明細胞腎細胞癌治療困境：腫瘤微環境致耐藥轉移機制待解

01

透明細胞腎細胞癌（ccRCC）是泌尿系統中最具侵襲性的惡性腫瘤，占所有腎癌病例的 75% 至 80%。流行病學數據顯示，約 30% 的新診斷患者已出現遠處轉移，導致生存率顯著下降。盡管諸如舒尼替尼之類的抗血管生成療法（AAT）能夠延長總體生存期，但大多數患者最終不可避免地會產生耐藥性和轉移。近期的單細胞測序研究揭示了 ccRCC 的顯著異質性，其強大的表型可塑性與腫瘤轉移密切相關。因此，探究 ccRCC 的腫瘤微環境（TME）以揭示治療失敗和轉移的機制，仍是亟待解決的科學難題。

靶向 LAMA4-ITGA6 抑制體內腫瘤生長和轉移

02

為了評估體內 LAMA4-ITGA6 軸的治療相關性，研究人員評估了 ITGA6 阻斷的效果。將 Renca-luc FOXC2OE 腫瘤細胞原位移植到小鼠體內，每周用抗 ITGA6 抗體進行治療。體內成像顯示，與對照組相比，抗 ITGA6 治療顯著降低了原發腫瘤體積和肺轉移，證實了 LAMA4-ITGA6 信號通路在建立 FOXC2 驅動的轉移性微環境中的作用。

研究人員進一步評估了 ITGA6 阻斷與標準治療藥物舒尼替尼聯合使用的治療潛力。在原位模型中，聯合用藥將平均生存期延長至 40.4 天，而單獨使用舒尼替尼為 37.2 天，使用安慰劑為 31.1 天。盡管組間生存差異未達到統計學意義，但觀察到死亡延遲的一致趨勢。在允許長期觀察的肺轉移模型中，聯合用藥幾乎消除了轉移病灶，這一點通過體內成像和組織學得到證實，并且顯著延長了生存期，優于舒尼替尼單藥治療。綜合來看，這些數據表明同時靶向 ITGA6 和舒尼替尼可能增強治療效果，特別是在控制轉移性腎透明細胞癌方面。

LAMA4-ITGA6 結合激活 STAT6 磷酸化，從而驅動 GATA3 依賴性 TREM2+ CD206+ MAM 極化，促進轉移性生長

結論

03

總之，本研究系統闡明了腎透明細胞癌（ccRCC）腫瘤內細胞異質性與遠處器官轉移之間的功能和機制鏈。研究人員提出了由 FOXC2 和 LAMA4 驅動的轉移級聯反應。重要的是，靶向這一軸的治療驗證表明，靶向 LAMA4 受體 ITGA6 的抗體在臨床前模型中有效抑制原發腫瘤生長和肺轉移，并且與舒尼替尼聯合使用時顯示出增強的抗轉移潛力，從而為靶向這一促轉移通路的治療提供了直接的理論依據。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516382

【關于投稿】

轉化醫學網（360zhyx.com）是轉化醫學核心門戶，旨在推動基礎研究、臨床診療和產業的發展，核心內容涵蓋組學、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內容發表，歡迎聯系我們進行免費報道（公眾號菜單欄-在線客服聯系），我們的理念：內容創造價值，轉化鑄就未來！

轉化醫學網（360zhyx.com）發布的文章旨在介紹前沿醫學研究進展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。

責任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯系轉化醫學網客服進行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

★ 1月份熱門內容 ★

01

02

03

04

05

06