默克逐步淘汰動物實驗的“3 Baskets”方法

動物試驗長期以來一直是生物醫學研究的重要基礎。然而，隨著基于人源細胞的無動物方法不斷進步，以及倫理關切日益增強，業界亟需重新評估對動物試驗的依賴。

目前，國際通行的“3R原則”已成為科學界的核心指導方針。該原則倡導開發并應用符合嚴格監管標準的非動物替代方法，在保障患者、消費者和環境安全的前提下，逐步減少對動物的使用。

盡管如此，動物試驗在當前仍廣泛存在且常常不可或缺，其必要性主要源于各國及國際監管機構（如OECD、FDA、EMA、ICH）的法規要求，例如：為啟動新藥人體臨床試驗，必須提供可靠的安全性和有效性數據；需持續監控產品的質量和安全性；化學品上市前需提交毒理學安全數據。

然而，動物模型并不總能準確預測人體反應，可能導致藥物在后期因未預見的不良反應或療效不足而失敗甚至撤市，進而加劇公眾對藥物研發體系的不信任。

旨在替代動物試驗的新方法（New Approach Methodologies, NAMs），也稱非動物方法（non-animal methods），必須經過特定用途下的資格認定（qualification）或驗證（validation），以證明其結果至少與傳統“金標準”（通常是動物試驗）具有同等可靠性，才能被監管機構接受。一個重要的推動力是：歐盟及全球多國已禁止化妝品及其成分的動物測試，這極大促進了關于減少動物依賴的政策與技術對話。

目前已有一些成功案例實現動物試驗的完全替代，并被監管機構正式采納用于滿足法規要求，例如：皮膚致敏性檢測（如OECD定義的整合測試策略）；皮膚和眼刺激性測試；歐盟已全面廢除兔熱原試驗（rabbit pyrogen test），改用體外方法。

需要注意的是，“一對一”的直接替代往往不可行。更常見的是采用整合測試策略（Integrated Approaches to Testing and Assessment, IATA），例如OECD的《皮膚致敏定義方法》（Defined Approach for Skin Sensitization），通過組合多種互補的NAM數據進行綜合判斷。

全球制藥、生命科學和化工行業向非動物測試轉型的立法與監管格局

歐洲藥品管理局（EMA）已重新設立3R工作組，致力于推動新方法（NAMs）的資格認定，包括：制定特定用途下替代方法的接受標準；更新或制定涵蓋非臨床評估新需求及3R原則的指導文件。EMA近期發布了關于人用藥品現行監管測試要求及實施3R機會的草案反思文件。自2018年起，《歐洲藥典》已新增章節和專論，支持用非動物方法替代體內試驗，例如在疫苗質量控制中。

2023年，歐盟委員會提出新版藥品立法草案，明確規定：“在適當情況下，應使用新方法替代動物試驗”；“當已有科學上充分的非動物方法時，上市許可持有人不得開展動物試驗”。

回應“歐洲公民倡議”（要求逐步淘汰動物試驗），歐盟委員會承諾制定一份路線圖，明確減少并最終淘汰化學品（含藥品）安全評估中動物使用的里程碑和具體行動。

2025年REACH法規修訂預計將顯著影響動物試驗：強調減少并最終淘汰化學品安全評估中的動物使用；但可能同時提高數據要求（尤其對內分泌干擾物），反而導致部分物質需進行更多動物測試。

美國方面，FDA通過《現代化法案2.0和3.0》積極推動替代方法，并獲得國會撥款500萬美元用于其“新替代方法計劃”。2025年4月，FDA發布減少動物試驗路線圖，提出分階段策略：在臨床前安全性研究中，逐步采用經科學驗證的NAMs；初步聚焦于單克隆抗體等生物制品，計劃取消其強制性動物測試要求。類似歐盟，FDA近期也發布了藥物開發中可簡化非臨床研究的具體應用場景清單，表明CDER已對部分領域開放非動物路徑。

英國方面，2025年11月，英國政府發布《科學領域動物替代戰略》，提出未來數年具體、可衡量的承諾。該戰略以“3B原則（Beyond, Better, Bolder）為基礎，被公認為全球最詳盡的同類計劃之一，為加速淘汰動物試驗開辟了新路徑。

全球協調與多邊進展方面，ICH和WHO（世界衛生組織）在其最新指南中日益融入3R理念：多項ICH指南已建議替代、減少或優化動物試驗；WHO于2025年7月發布草案，旨在淘汰生物制品質量控制中的動物測試，推動全球接受替代方法。OECD過去二十年持續推動符合3R原則的非動物測試方法開發，尤其在化學品領域成果顯著。其他國家也在積極推進：

日本PMDA鼓勵使用非動物測試方法。

中國國家藥監局（NMPA）在最新版《中國藥典》中納入了非動物測試的相關規定。

默克集團（Merck KGaA）退出動物使用的“3籃子”路線圖

默克集團（Merck KGaA）在研發和生產中長期依賴動物試驗，涉及場景復雜、慣性深厚，導致內部關于“是否必須使用動物”的討論陷入僵局，難以推動實質性進展。為打破這一困境，公司摒棄泛泛而談的爭論，轉而采用一套務實、可操作的工作框架——即“三籃子（3B）”，旨在明確各業務板塊優先行動項（先做什么、再做什么、后做什么），系統性推進動物試驗的替代與減少。同時開發創新工具，支撐可持續商業成功。該策略也呼應了全球趨勢，尤其是歐盟委員會推動制定“淘汰動物試驗路線圖”的努力。

3B方法的核心目標包括：在科學上亟需解決方案的領域加速進步；盡可能采用無動物方法；通過聚焦具體測試項目，高效、靈活地實現替代；確保方案對所有利益相關方可行、可執行、能立即啟動。

三個籃子的具體內涵

籃子1：采納（Adoption）

該項針對的是主要是已有替代方案或科學上不必要的動物試驗。包括兩類：已有成熟、先進非動物方法（如體外模型、計算工具等），但因某些國家法規強制要求，企業仍被迫開展動物試驗（例如出口合規所需）；動物試驗本身科學價值低，無法提供可靠或可轉化的信息，僅因“傳統做法”或“缺乏更好選擇”而保留（如某些機制探索性研究）。

對于這類項目，目的是推動監管接受現有替代方法，停止無科學依據的動物測試。

籃子2：適應（Adaptation）

當前無可替代、但有替代路徑正在開發的高價值動物試驗。這些實驗對開發急需藥物、更可持續化學品或生物制品至關重要。雖尚無經驗證的替代方法，但已存在初步科學假設或技術雛形（如類器官、器官芯片、AI預測模型等）；戰略投資于這些新興方法，不僅能未來替代動物試驗，還能提升研究的人體相關性、可重復性與預測力。

對于這類項目，采取動態管理，若替代技術成功→轉入籃子1；若研發失敗或無新假說→轉入籃子3。

籃子3：評估（Assessment）

當前完全無法替代、且無明確替代路徑的高價值動物試驗。這些實驗被認定為現階段不可或缺，且基于現有知識，尚無可行假說或技術路徑可替代；并非“放棄努力”，而是采取以下行動：1）嚴格科學論證：每項實驗都需說明為何目前無法替代；2）持續追蹤新技術，主動探索新假說；3）優化動物福利：在不得不使用動物時，確保其在最高倫理與科學標準下進行（如3R中的Refinement）。

籃子3不是“垃圾桶”，而是聚焦現實、避免空談的務實分類。它將討論從“能否完全淘汰動物試驗”轉向“如何分階段、有策略地推進替代”，并防止企業將動物試驗簡單轉移到動物福利標準較低的國家（即“替代≠轉移”）。

該3B框架已應用于默克全球各業務板塊的動物試驗管理。公司建議該方法也可推廣至基礎研究和動物源性產品（如血清、抗體）等領域。

動物試驗按“3B框架”分類

Basket 1：采用替代方案

大量動物試驗用于生物制品（如抗體、重組蛋白、疫苗）的質量控制，以確保產品的安全性與效價。這些測試被歸入第一籃子（Adoption，即“可被替代”），因為已有可行的非動物替代方法，例如，下一代測序（NGS）技術檢測生產過程中可能意外引入的外源微生物。每批獲批生物藥上市前都必須進行此類測試，因此患者需求增長直接導致動物使用量上升，但并未帶來新的科學認知。盡管部分國家/地區已接受體外替代方法，但全球監管要求不統一，許多地區仍強制使用動物試驗。替代這些測試意義重大，每年可減少數萬只動物使用，并降低成本、縮短檢測周期。

案例：默克已啟動一項項目，目標是在2032年前全面用細胞實驗替代促性腺激素效價測試中的動物試驗，該項目于2024年榮獲英國NC3Rs獎。

除質量控制外，早期藥物發現也有動物可替代空間。比如，利用計算模型預測藥物的理化性質與生物學反應，替代部分藥理學動物試驗。通過體外系統評估藥理與毒理特性，提前淘汰低效或高風險分子。

此外，因其科學依據不足，已停止提供異常毒性動物試驗。

全球化學品法規要求提供急性毒性、皮膚/眼刺激或腐蝕性數據，用于分類與標簽。對于后者（刺激/腐蝕性），已有經驗證的體外替代方法。對于急性毒性，可采用整合測試與評估策略（IATA，OECD,2024a），例如：優化現有替代方法；使用機制相關的體外實驗；結合結構相似化合物的數據；利用更高層級的重復給藥毒性數據輔助判斷。

默克對第一籃子的目標是，到2040年，動物使用量減少75%。

籃子1對應的動物試驗替代案例如下表所示：

Basket 2：適應性優化

盡管替代模型已取得顯著進展，某些研究領域仍不得不依賴動物試驗。這些領域通常涉及高度復雜的生物系統和多器官、多細胞間的動態相互作用，目前尚無完全等效的非動物方法。

那動物試驗在指導藥物臨床開發方面就真的那么靈驗嗎？真實情況是約90%進入臨床試驗的藥物最終失敗，主要原因是現有體外或動物模型在毒性方面難以準確預測人體反應。動物與人類在基因、代謝、器官功能及疾病表現上存在顯著差異，導致候選藥物的篩選和優先級判斷出現偏差。所以，相關替代技術的研發還是很有必要的，有望在未來提供更貼近人類生理的解決方案。

第二籃子涵蓋的動物試驗類型見下表。

這些測試目前尚無法完全替代，但已有正在開發中的無動物技術路徑，并有明確理論支持未來實現知識獲取的目標。主要包括：藥代動力學研究（如放射性標記的ADME實驗）；免疫原性測試；腫瘤治療的作用機制研究；安全藥理學；生殖與發育毒性；遺傳毒性、致癌性、致瘤性及致瘤潛能研究。

這些替代策略的目標包括：完全替代部分動物試驗；或通過優化設計，減少實驗次數或每項實驗所需動物數量（見上表）。

推動變革的關鍵技術方向（見下表）

多項新興技術有望影響第二籃子（以及第三籃子）中的多種動物測試，包括：更先進的計算機模型，結合機器學習與人工智能；利用交叉參照填補數據缺口；應用虛擬對照組減少對照動物使用；非人靈長類動物（NHPs）；微量采樣技術降低單只動物負擔；多終點指標整合，減少重復實驗。

尤為關鍵的是：基于人源細胞的復雜體外模型，如微生理系統，因其能更真實地模擬人體組織/器官的正常或病理生理功能，被視為變革藥物研發的潛力技術。

另外，通過將動物源MPS結果與傳統動物試驗數據進行比對，可逐步建立對人源MPS模型的信心，尤其在復雜疾病建模方面。

默克正在推進的具體舉措

與芯片開發商IMEC合作，開發新一代“芯片上的微生理系統”（MPS-on-a-chip）。啟動“ONE-Merck Bioconvergence”項目：融合前沿生物技術與AI，探索全新臨床前研究范式，包括：改進的機器學習算法；數字孿生；高級MPS平臺（含患者來源類器官）

參與VICT3R項目（由歐盟“創新健康倡議”IHI資助）：基于高質量歷史對照數據庫構建統計模型，用虛擬對照組（VCGs）替代非臨床安全性研究中的動物對照組。

Basket3：必要使用

默克將那些目前尚無可行替代路徑、且對推進關鍵生物醫學研發不可或缺的動物試驗歸入第三籃子，如下表所示。

盡管如此，所有第三籃子中的動物實驗都應持續接受嚴格審視與挑戰，并在全球范圍內緊急推進優化與改進。優化方向包括改善實驗條件與方法，最大限度減輕動物的疼痛與痛苦；創造符合動物物種特異性需求的環境，保障其生理、社交和心理福祉；優化給藥方案、采用先進監測技術、設定人道終點；在不影響數據質量的前提下，盡可能減少每項研究所需的動物數量。

應建立定期審查流程，對第三籃子中的研究進行再評估：若新出現的科學進展（如新技術、新模型）表明某項實驗已具備替代或優化可能，則應將其重新分類至第二籃子或第一籃子；同時需批判性評估該動物試驗所獲得的科學價值是否仍具合理性。

歐洲層面的3B方法推廣發展線

2024年2月：默克在歐洲制藥工業協會（EFPIA）舉辦的“研究動物福利”（RAW）會議上首次提出3B方法，作為制定逐步淘汰動物實驗路線圖的戰略框架。

2024年2月至6月：13家EFPIA成員公司依據3B框架對其動物實驗活動進行了分類。

2024年10月：默克與EFPIA在歐盟委員會第二屆“化學品安全評估中淘汰動物實驗路線圖”大會上共同推介3B方法。

2025年1月：首場EFPIA3B方法利益相關方研討會在布魯塞爾舉行，向歐洲藥品管理局（EMA）、歐盟委員會（EC）及非政府組織（NGO）代表匯報了分類成果。

EMA與EC官員均表示，其工作組有望采納3B方法指導未來行動。

EC代表特別指出，歐盟已在淘汰第一籃子（如兔熱原試驗）方面取得進展，并強調推動全球監管對替代方法的認可需多方協作。

2025年4月：歐盟科研與創新總司（DGRTD）舉辦專題研討會，邀請各領域利益相關方深入討論3B方法，其中第二籃子被明確視為生物醫學與生命科學研究創新的重要突破口。

2025年11月：英國政府正式發布國家策略，采用3B方法對動物實驗進行優先級排序，以針對性推動替代方案落地。

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