小鼠實(shí)驗(yàn)有效的藥物進(jìn)入臨床就失效？答案可能在它們的食盒里

在一排排恒溫恒濕的實(shí)驗(yàn)動物房里，數(shù)以億計的小鼠正吞食著色澤統(tǒng)一、成分精確的“標(biāo)準(zhǔn)餐”：純化日糧。1976 年，美國國立衛(wèi)生研究院推出 AIN-76 配方，1993 年升級為 AIN-93 系列，這種高度提純的干預(yù)方式沿用至今，被公認(rèn)為生命科學(xué)實(shí)驗(yàn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，科學(xué)家試圖將經(jīng)過小鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證有效的新藥應(yīng)用到人類身上時，卻往往陷入臨床失敗的泥潭。

答案最終還要回到純化日糧上。近日，湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)文利新教授團(tuán)隊(duì)在國際頂級期刊《細(xì)胞-代謝》（Cell Metabolism）發(fā)表深度研究，揭示了一個令人警醒的事實(shí)：我們沿用了半個世紀(jì)的動物實(shí)驗(yàn)“金標(biāo)準(zhǔn)”，可能正因其過于“純凈”而構(gòu)建了一個脫離現(xiàn)實(shí)的科學(xué)陷阱。

（來源：Cell Metabolism）

何為純化日糧？

在生命科學(xué)研究中，實(shí)驗(yàn)動物的飲食主要分為兩大類：純化日糧（Purified Diets）與全食日糧（Whole Food Diets / Grain-based Diets）。

其中，純化日糧是以酪蛋白、玉米淀粉、蔗糖等高度提純的營養(yǎng)素為原料，根據(jù)特定配方精準(zhǔn)勾兌而成。其最大優(yōu)勢在于成分清晰、配方極其穩(wěn)定，能確保不同實(shí)驗(yàn)室、不同批次之間的實(shí)驗(yàn)具有高度的“可重復(fù)性”。

全食日糧則由玉米、小麥、豆粕等天然農(nóng)產(chǎn)品直接加工而成。雖然營養(yǎng)成分波動相對較大，但它保留了天然食物中數(shù)以萬計的“非必需”成分，如膳食纖維、植物雌激素、多酚類物質(zhì)以及各類微量生物活性物質(zhì)。因此，為了追求實(shí)驗(yàn)條件的極端可控，過去 50 年里，純化日糧成為了研究者的首選。

圖 | 純化日糧（右）和全食日糧對比。（來源：https://doi.org/)

被扭曲的科學(xué)結(jié)論，80% 的 SCI 論文或許不可靠

文利新教授團(tuán)隊(duì)的質(zhì)疑始于 2016 年一個“不尋常”的矛盾。在對比豆油與豬油對糖脂代謝的影響時，他們發(fā)現(xiàn)，同一種油脂，在不同的日糧背景下竟會得出截然相反的結(jié)論?；诖?，團(tuán)隊(duì)首次提出了疑問：在研究環(huán)境中，以純化日糧模擬替代實(shí)際生活中“五谷雜糧”全食日糧得出的科學(xué)結(jié)論是否正確？

2018 年，團(tuán)隊(duì)成員正式開展了一項(xiàng)名為“全食與純化日糧對小鼠糖脂質(zhì)代謝的影響差異及其機(jī)理”的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在傳統(tǒng)純化日糧模型中，豬油被定義為破壞代謝穩(wěn)態(tài)的“壞脂肪”；然而，當(dāng)改用接近人類真實(shí)飲食結(jié)構(gòu)的全食日糧時，適量攝入豬油反而顯示出有益于機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)控作用。論文成果被《食品與功能》（Food & Function）遴選為封面論文，這一發(fā)現(xiàn)也促使團(tuán)隊(duì)開始系統(tǒng)性審視純化日糧的缺陷。

為了驗(yàn)證這一“方法論陷阱”，團(tuán)隊(duì)開展了一系列對比研究。例如，蝦青素雖然在多種阿爾茨海默病動物模型中表現(xiàn)出卓越的神經(jīng)保護(hù)和認(rèn)知改善效果，然而，這些研究大多基于純化日糧模型。

對比實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在純化日糧組，蝦青素對小鼠認(rèn)知功能障礙改善效果確實(shí)極其顯著；但在全食日糧組，這種效果竟然消失了。團(tuán)隊(duì)還開展了基于兩種日糧對低聚木糖的功能評價研究，結(jié)果同樣出現(xiàn)矛盾。這進(jìn)一步表明，同一種功能成分在不同飼料模型下，可能得出截然相反甚至互相矛盾的結(jié)論。

研究團(tuán)隊(duì)還注意到，抗癌藥物他莫昔芬在富含天然植物雌激素的全食日糧中，藥效會被顯著削弱。而由于純化日糧完全剔除了這些天然成分，研究人員在實(shí)驗(yàn)室里往往觀察不到這種干擾，從而導(dǎo)致對藥效的樂觀誤判。

這些發(fā)現(xiàn)很好地解釋了為什么許多抗氧化藥物在動物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)驚人，但在臨床試驗(yàn)中卻往往折戟沉沙。因?yàn)槿橙占Z中的膳食纖維、植物雌激素等成分作為連接飲食、腸道菌群與代謝的關(guān)鍵紐帶，改變了藥物的作用環(huán)境。

一場越洋學(xué)術(shù)對話：精確控制 vs. 臨床轉(zhuǎn)化

為評估這一問題的普遍性，團(tuán)隊(duì)成員王吉、郭芳瑞等人耗時兩年，檢索了 PubMed 中 19,581 篇關(guān)于高脂飲食小鼠的論文。重點(diǎn)分析了 2023 年至 2025 年發(fā)表的 4,904 篇論文，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高達(dá) 80% 的研究使用純化日糧，僅 7% 使用全食日糧；約 13% 甚至未標(biāo)注飼料類型。

研究團(tuán)隊(duì)指出，當(dāng)研究涉及飲食模式、腸道菌群或功能性成分評價時，將純化日糧作為唯一標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際上是把一個重要的生物學(xué)變量當(dāng)成了可以忽略不計的常量。這種方法學(xué)上的簡化，導(dǎo)致了系統(tǒng)性的誤差，甚至可能導(dǎo)致錯誤的科研結(jié)論。

論文 2025 年 12 月被《細(xì)胞-代謝》（Cell Metabolism）雜志接收后，迅速引起了期刊編輯部的高度關(guān)注，他們設(shè)立專題論壇，邀請美國麻省理工學(xué)院（MIT）的學(xué)者撰寫了同期評述文章，，將兩篇論文做成相互對話、互補(bǔ)的學(xué)術(shù)專題。

（來源：Cell Metabolism）

MIT 學(xué)者認(rèn)為，純化日糧并非一無是處。它提供了一個成分極其明確的研究平臺，對于發(fā)現(xiàn)特定的飲食-微生物組-藥物相互作用、進(jìn)行單一營養(yǎng)素的功能缺失研究具有不可替代的價值，還能提高實(shí)驗(yàn)因果推斷的準(zhǔn)確性。

他們在文中舉例，在純化日糧構(gòu)建的高脂飲食模型中，用豬油、牛油或黃油作為脂質(zhì)來源時，能顯著加速黑色素瘤模型中的腫瘤生長；而用椰子油、棕櫚油或橄欖油時，即使造成同等肥胖程度，腫瘤生長卻不受影響。這一發(fā)現(xiàn)正得益于純化日糧能精準(zhǔn)替換單一的脂質(zhì)來源。

文教授的團(tuán)隊(duì)則重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)，實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)化不等于臨床轉(zhuǎn)化的可靠性。雖然純化日糧在探索“機(jī)制”上更精準(zhǔn)，但它由于缺失了天然食物中復(fù)雜的相互作用，其結(jié)論往往難以平移至人類。

兩篇文章雖各有側(cè)重，但最終的結(jié)論高度一致：科研人員必須根據(jù)其研究的具體科學(xué)問題，慎重選擇飼料模型。對于涉及飲食模式、長期結(jié)局或整合食物基質(zhì)的研究，關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)必須在谷物型基礎(chǔ)飼料或貼近人類飲食模式的體系中進(jìn)行補(bǔ)充驗(yàn)證，才能最大化轉(zhuǎn)化價值。

重審科學(xué)的方法論

湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院院長易金娥表示，這項(xiàng)研究的價值不在于徹底否定純化日糧，而在于提醒科研界：方法的精確不等于結(jié)論的正確。

（來源：Taconic Biosciences）

實(shí)驗(yàn)小鼠那色澤一致的顆粒糧里，不僅包含著營養(yǎng)，也包含著我們對生命的理解偏差。在追求“可重復(fù)性”的道路上，我們不應(yīng)為了實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的整齊劃一，而忽略了現(xiàn)實(shí)世界中生物學(xué)過程的復(fù)雜性。未來，在涉及人類疾病代謝與藥物評價的研究中，引入更貼近人類飲食結(jié)構(gòu)的日糧模型進(jìn)行補(bǔ)充驗(yàn)證，或許將成為生命科學(xué)研究的新趨勢。

參考來源：

https://mp.weixin.qq.com/s/C_ZpFYyOCsjqKPDccTOGTQ

https://news.hunau.edu.cn/zhyw/202603/t20260306_511387.html

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413126000100?via%3Dihub

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413126000045?via%3Dihub

運(yùn)營/排版：何晨龍