重磅！疫苗藥學研發全生命周期質量管理體系的構建與核查要點分析

疫苗工藝與質量研究是疫苗藥學研究的核心，是確保產品從研發成功過渡至商業化穩定生產的關鍵基礎，也為疫苗上市后的生產與質量控制提供了科學依據，從根本上保障了疫苗的安全性、有效性和質量可控性。我國大部分已上市疫苗仍以借鑒傳統工藝為主，歷版《中國藥典》通過規定不同疫苗品種的關鍵生產步驟、工藝控制要點及質量標準，為藥學研究提供了重要的規范性參考，相應要求也是上市產品的最低要求。隨著疫苗研發的推進及對產品認知的不斷深化，對各階段的藥學研究要求應具有相應的通信作者：趙欣，E‐mail：zhaoxin@cde.org.cn 特殊性。在研發早期過程中，生產關鍵工藝參數（Critical Process Parameter，CPP）、規格、質量標準等尚處于摸索階段，隨著臨床及藥學研究的不斷深入，對產品生產、規模、產線、關鍵生產設備、規格、質量控制、關鍵物料等進行不斷調整，以有利于產品商業化生產的質量控制及確保產品生產的批間一致性；有些研制單位在研發產品過程中過于偏重研發效率，不重視產品藥學研發全生命周期質量管理體系的構建，相應的質量管理投入不足，藥學及臨床等方面的研究數據量龐大且數據可靠性管理薄弱，相關因素使藥學研制階段的質量管理面臨嚴峻挑戰［1］。針對上述問題，本文在分析國際監管法規框架與國內相關監管進展的基礎上，提出建立分階段、差異化的質量管理體系，并以國際通行的質量源于設計（Quality by Design，QbD）理念為指引［2‐4］，闡述了其在疫苗藥學研發全生命周期中的應用。QbD的核心在于加強工藝開發及早期設計，即通過深入理解產品和生產過程并有效控制CPP［5］，以持續確保疫苗研制全過程符合法規要求。

1 國際主要監管機構藥品上市前注冊核查和藥品生產管理規范（Good Manufaturing Pratice，GMP）檢查主要監管模式對比分析

1. 1 美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）模式

該模式以《批準前檢查合規計劃指導手冊》（CPGM7346.832）PAI檢查為核心，通過采用場地選擇模型（Site Selection Model，SSM）實現風險導向的場地檢查［6］，其檢查范圍全面，涵蓋生產工藝、分析實驗室、物料、廠房設施設備、偏差和變更、數據可靠性等方面［7］。重點關注工藝一致性，涉及CPP及關鍵質量屬性（Critical Quality Attribute，CQA）與數據的可靠性，遵循ALCOA++原則，包括Attributable（可歸屬性）、Legible（清晰易讀）、Contemporaneous（同步）、Original（原始性）、Accurate（準確性）、Complete（全面性）、Consistent（一致性）、End‐uring（持久性）、Available（可用性）、Traceability（可追溯性）［8］。

1. 2 歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）模式

該模式以EMA 的《藥品集中程序上市步驟》為核心，基于風險模型制定檢查計劃，強調原液生產、穩定性考察等關鍵環節的審查，并充分利用其監督和執法資源，用于在規劃GMP檢查的頻率和范圍時確定檢查地點的優先順序［9］。

1. 3 國際藥品認證合作組織（Pharmaceutical Inspection Co?operation／Scheme，PIC／S）框架

該框架以《GMP／GDP監管環境下數據管理和可靠性的良好實踐》為核心［10］，系統地闡述了數據完整性原則，特別強調了數據管理體系及組織文化在保障數據完整性方面的重要作用。

2 國內藥品監管模式

我國已初步構建以《藥品注冊核查要點與判定原則（藥學研制和生產現場）（試行）》與《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）臨床試驗用藥品附錄》為核心的疫苗研制監管體系。該體系明確要求數據必須具備真實性、準確性、完整性和可追溯性，并持續強化對工藝驗證與技術轉移的合規性審查。同時，通過發布一系列相關指導原則，為研發企業開展藥學研究提供了明確指引［11］。當前監管的重點在于持續夯實藥學研制數據的真實性與可追溯性，并積極推動與國際標準融合，逐步與人用藥品技術要求國際協調理事會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）Q8至Q12藥品研發相關指導原則接軌。

3 疫苗藥學研究的階段性質量管理

疫苗藥學研發具有鮮明的階段性特征，通常可分為實驗室研究、中試放大及工藝驗證3個主要階段，相應質量管理體系的建立具有階段性、漸進性和延續性。實驗室研究階段，質量管理主要通過規范的操作規程和完整的實驗記錄，確保基礎研究數據的可靠性；中試放大階段，質量管理的重心轉移至對CPP的操作范圍和質量標準的精確界定，以證明工藝具備放大的可行性；工藝驗證階段，質量管理則嚴格遵循預定的、等同于商業化生產的質量控制方案，通過連續批次的成功來“鎖定”工藝，確證其能夠持續、穩定地生產出符合所有預設標準的疫苗產品。見表1［12‐14］。

疫苗藥學研究覆蓋從菌毒種、細胞基質到制劑處方、生產工藝、穩定性、質量特性、質量標準及包裝材料等全環節，實施全過程質量管控的核心目的在于最大限度地控制上市疫苗質量。因此，疫苗研發單位必須建立并有效運行一套與各研制階段相匹配的質量管理體系。該體系不僅要能精準識別與控制疫苗CPP 及CQA 等關鍵因素，還需重點關注不同研究階段之間質量管理體系的順暢銜接，以及不同研究項目之間質量管理活動的協同影響，最終確保整個研制過程始終處于規范、受控的狀態［15］。

4 菌毒種及種子批質量管理的核心要點

4. 1 病毒／細菌疫苗

根據《中國藥典》三部（2025版）規定，需明確菌毒種來源，構建及傳代穩定性數據，限定使用代次［16］。對于病毒性疫苗，需明確其生物學特性；對于多糖疫苗應結合多糖產物等結構確證對多糖抗原生產用菌株進行鑒定和確證，應結合產物表達相關基因分子遺傳學特性研究、多糖抗原的結構、分子大小及分布等評估種子批的傳代穩定性及商業化生產的適用性［17］。

4. 2 核酸疫苗

核酸疫苗包括DNA疫苗、mRNA疫苗、病毒載體疫苗等。核酸疫苗需關注目標抗原（基因）選擇、轉錄模板（如涉及）、DNA模板設計（如涉及）、DNA載體的全長核苷酸序列（如涉及）、質粒的構建和制備、病毒載體的來源和結構、病毒樣顆粒關鍵結構（如涉及）等方面的資料。質粒構建需符合ICHQ5A［18］。明確宿主菌的來源、基因型、表型及目標克隆篩選的流程，建立工程菌種子庫并驗證遺傳穩定性。

4. 3 重組疫苗

重組疫苗需關注目標抗原（基因）選擇，考慮所選目的基因對安全性、免疫原性、抗原表達及病毒抗原完整性等方面的影響，可結合必要且適用的細胞水平病毒中和試驗、抗原譜或表位分析試驗開展研究。同時，還應關注目的基因修飾對免疫原性的影響，并提供載體基因序列與限制性內切酶圖譜分析數據。菌種／細胞株的建立及檢定可參照重組類產品的相關指南。

5 生產工藝研發質量管理的核心要點

基于產品和工藝的特點，參考國內外相關指導原則的質量風險管理理念［19］，科學利用風險評估工具，識別并逐步確定CQA 和CPP；在工藝研發過程中，應對CPP及其控制范圍進行篩選、建立、優化和確認，逐步明確工藝過程控制策略。可依據工藝開發和多批次中間產物及制劑生產階段的工藝過程控制信息，擬定合理的過程控制項目及限度，確保在一定的設計空間范圍內產品質量均能符合要求。應明確生產工藝流程并輸出流程圖，說明相應工藝步驟的目與具體操作、過程控制描述、物料流轉及中間產物等［20］。

5. 1 疫苗原液生產工藝

5. 1. 1 病毒疫苗

病毒疫苗應提供原液生產工藝各步驟的研究內容，對生產工藝各步驟中各種工藝參數，如菌毒種的接種量、病毒感染復數（multiplicity of infection，MOI）、細胞和病毒培養的最佳溫度、培養時間和收獲時間、培養和發酵條件等參數，滅活、減毒或裂解的關鍵條件與效果驗證，原液的濃縮和／或活性抗原的提取、純化等步驟進行探索和優化，建立穩定工藝，并制定全過程的控制策略。需提供工藝確認資料，包括工藝過程控制確認、批次放行數據結果及必要的雜質去除效果等數據。

5. 1. 2 細菌多糖疫苗

細菌多糖抗原的生產工藝主要包括發酵、殺菌（或除菌）和純化3個階段。應基于菌種的生長代謝及多糖合成途徑，合理設計并優化培養基與發酵工藝，系統研究包括培養基組成、pH、接種比例及種子濃度以及發酵工藝參數（培養溫度、通氣流量、溶氧、轉速、罐壓等），并明確補料策略與發酵終點。在該過程中，需建立關鍵過程控制點與中間體質量控制標準，通過工藝表征研究，識別出影響CQA（如多糖產量與分子大小）的CPP及其可接受范圍。應對殺菌劑種類和濃度、殺菌條件（溫度、時間、細菌濃度等）進行優化；應對殺菌或除菌效果進行研究和驗證；應評價殺菌工藝對多糖結構和免疫活性的潛在影響，并在工藝驗證批予以確認；應根據產品特性合理設計純化工藝路線，根據目標產物特性和純化原理，對CPP及其控制范圍進行研究與優化［21］。

5. 1. 3 核酸疫苗

研發所用原材料的來源、質量標準及檢定報告應存檔保留。應提供原液生產工藝各步驟研究過程的記錄及研究方案，特別是mRNA疫苗，如采用轉錄模板質粒擴增／線性化工藝，需考慮研究優化的工藝參數；需對轉錄模板制備的CPP及其控制范圍進行確認，并建立相應的過程控制檢測標準；對mRNA合成工藝步驟的CPP進行研究及優化，并確定其控制范圍。應明確生產過程中各純化工藝步驟的目的并建立雜質譜，需對純化方式、介質選擇依據、動態載量、回收率、雜質去除率等進行研究；對純化工藝的CPP優化并確認；對純化工藝建立相應的過程控制。

5. 1. 4 重組疫苗

重組疫苗是利用基因工程技術，將目的抗原基因插入宿主細胞進行表達，從而發揮免疫效應。使用的表達體系較多，包括原核（如大腸埃希菌）、真核（如酵母、昆蟲細胞）等表達體系。研制過程涉及環節較多，每個環節均需有質量控制要點。

原液生產的起始物料（如宿主細胞、培養基等）及前期研發環節（目的基因構建、載體選擇等）需重點進行質量控制，建立嚴格的質量標準，確保無污染、序列正確。重點關注工藝研究中宿主細胞表達系統的培養條件，確保目的抗原（如重組蛋白、病毒樣顆粒）的高表達量，同時，應關注抗原翻譯后修飾和空間結構，避免錯誤折疊或聚體形成影響免疫原性或引發不良反應。關鍵雜質如宿主細胞蛋白（host cell protein，HCP）、宿主DNA殘留清除效率應重點關注。純化步驟CPP應依據品種選擇合適的超濾、純化工藝將殘留控制在安全閾值內。

5. 2 疫苗制劑處方及生產工藝

疫苗制劑處方與生產工藝是保障疫苗安全性、有效性、質量可控性的核心環節，需結合抗原特性、劑型要求及法規標準進行科學設計與嚴格管控。疫苗產品早期處方開發通常關注抗原活性成分的選擇及含量、佐劑系統的選擇及含量、穩定劑、保護劑、緩沖系統、表面活性劑及其他輔料（如pH調節劑、滲透壓調節劑）等方面，臨床試驗期間需關注產品規格（不同抗原含量、佐劑含量等）的探索研究，檢查過程中應重點關注處方選擇科學性及合理性。

各類疫苗應明確處方各組分（抗原、佐劑、緩沖劑、穩定劑）的作用機制、濃度范圍及篩選依據，需符合《中國藥典》四部（2025版）通則生物制品制劑的要求。輔料來源需通過國家原輔料登記平臺備案，質量標準應符合《歐洲藥典》（2023版）、《美國藥典》（2024版）、《中國藥典》四部（2025 版）的要求［22‐24］。禁用瘋牛病疫區牛源性原料，需提供傳染性海綿腦病／瘋牛病（transmissiblespongiformencephalopathies／bovinespongiform encephalopathy，TSE／BSE）聲明。若疫苗添加佐劑，應關注研發產品的佐劑和抗原協同作用是否能達到疫苗有效性和安全性的既定要求，應對佐劑、抗原和含佐劑疫苗分別建立明確的質量標準，以確保產品CQA的可控。佐劑研發需關注國內外使用情況，提供工藝、處方、質量研究、質量標準、穩定性研究等數據及已有的動物毒理、臨床安全性和人體使用數據作為支持依據［25］。對于含有新型佐劑疫苗產品的研發，建議依據藥品審評中心《預防用疫苗佐劑藥學研究技術指導原則（征求意見稿）》相關要求［26］，系統開展制備工藝、處方開發、質量研究（佐劑存在形式、佐劑與抗原相互作用等）、安全性及有效性（免疫增強效應）等方面的研究，并通過CPP及質量研究最終確定佐劑、成品生產工藝步驟及CPP。相關藥學研究資料應完整歸檔，以備監管審核。

半成品配制工藝應對原液和輔料的加入順序及加入量、混合攪拌的速度、時間和溫度等參數進行研究與優化。凍干制品需系統研究凍干工藝對產品質量、納米顆粒特性及凍干前后效力的影響，并據此確定適宜的生產工藝參數。半成品配制工藝，應對原液與輔料的投料順序與比例、混合攪拌速率、時間及溫度等CPP進行研究與優化。針對疫苗制劑，其凍干工藝研究應綜合考慮疫苗的生物學特性、穩定性及生產規范，明確CPP及其可控范圍，提供完整的凍干曲線，并評估凍干過程對結合疫苗質量、相關特性及效力的影響。在工藝評估中，應重點分析活性成分的理化特性，如蛋白質、病毒或抗原的熱穩定性、pH敏感性與分子結構，并研究凍干過程對抗原及活性成分的影響。另外，需加強保護劑與賦形劑的研究，關注其濃度與配比及凍干過程對活性成分穩定性的影響，緩沖體系應合理設定pH范圍，避免凍干后出現pH波動。最后應重點關注凍干工藝曲線中各階段參數對產品質量的影響，包括預凍階段的降溫速率、最低溫度與保溫時間，升華階段的溫度與真空度控制及解析干燥階段的升溫速率、最高溫度與保溫時間。

疫苗制劑處方開發和生產工藝研究中還應關注不同種類疫苗的差異性考量。對于細菌多價／多聯疫苗，需研究不同血清型／抗原間的相容性并關注其免疫原性的潛在干擾；若添加佐劑，則應闡明其合理性與必要性，并提供佐劑種類、用量、對抗原的影響及最佳配伍劑量等數據，同時參照相關指導原則提交完整的佐劑藥學研究資料；若佐劑與抗原相互吸附，需提供吸附動力學曲線并在工藝開發中研究各型別結合物的吸附率，以確保制劑過程中結合物的完整性和產品的批間一致性。對于核酸疫苗，則應關注處方中各組分的功能、濃度范圍及篩選依據，并綜合評估制劑對mRNA的保護作用、轉染效率、體外翻譯效率及動物藥效學和毒理學研究結果；另外，還需對納米顆粒與遞送系統制備所涉及的關鍵原材料／輔料進行充分的篩選和質量控制。

6 質量研究

6. 1 病毒疫苗

應對代表性批次進行全面的質量特性分析。雜質方面可參照《中國藥典》三部（2025版）中人用疫苗雜質控制技術指導原則的規定［27］，應重點關注疫苗特異性的體內效力／體外效價研究。對于減毒活疫苗，應重點關注減毒前后的病毒形態、增殖特征、結構及理化特性對比情況；若涉及，應對基因序列鑒定、病毒顆粒性、病毒復制能力、免疫后排毒特征、病毒滴度、毒力、疫苗效力等方面開展質量研究。另外，還應開展常規的理化性質核查，如對工藝殘留有機溶劑或防腐劑進行檢測；對宿主蛋白殘留、宿主殘留DNA進行檢測；對液體制劑的可見異物、裝量等進行檢測；對凍干制劑水分、真空度等進行檢測。

6. 2 細菌多糖疫苗

應采用適宜分析方法進行質量特性分析研究，通常包括結構特征、純度、雜質分析（工藝相關雜質及產品相關雜質）、生物學活性等研究，應提供盡可能全面的信息以反映樣品的質量屬性。應開展不同階段中間產物（精制多糖、降解產物、活化物、衍生物、結合物原液等）糖鏈相關的質量特性研究并建立質量標準，若涉及載體蛋白，應依據載體蛋白類型、工藝路線開展質量特性研究，關注蛋白單體含量／均一性、結合位點含量等影響結合反應的質量特性。另外，應開展制劑工藝對結合疫苗質量特性、效力等影響的研究，包括制劑過程對結合物穩定性影響的研究，如多糖結合物分子大小及分布、粒徑、游離糖含量變化等；對多價疫苗或含佐劑疫苗應開展全面的組分相容性研究，包括多個抗原、抗原‐佐劑‐緩沖體系之間的相容性等。對含佐劑疫苗建議在工藝開發過程中開展各型別結合物的吸附狀態、吸附動力學、吸附率（結合抗原）等研究。

6. 3 核酸疫苗

核酸疫苗質量特性研究可參考相關技術指南［28］。在質量研究與特性分析進程中，常規放行檢驗分析是主要環節，先進的分析技術廣泛應用于多種檢測，在放行檢驗中發揮重要作用。核酸疫苗質量特性研究包括多方面內容，涵蓋了結構特征的剖析、純度的精準測定、雜質的詳細分析（包含工藝及產品相關雜質）［29］，另外，還包括對體內外效力的評估及免疫學特性的研究等。檢測項目應盡可能涵蓋特征分析相關方面［30］。

6. 4 重組疫苗

為確保藥物研發的嚴謹性與科學性，針對藥理毒理批次及臨床樣品批次等代表性樣本，需開展全面且契合研究階段的特性分析與質量研究。在此過程中，應提供常規放行檢驗數據，并運用先進、靈敏的分析技術，獲取質量研究與特性研究相關數據。特性研究涵蓋多個關鍵方面，包括結構確證、生物學活性（如結合與中和活性）分析、免疫學特性研究、純度測定（涉及分子大小與電荷異構體）、雜質分析（包括工藝相關與產品相關雜質）、污染物檢測、體內外效力評價等。

對于重組疫苗，除參照重組治療用生物制品相關要求提交適用資料外，若該疫苗形成病毒樣顆粒，還需提供病毒樣顆粒關鍵結構的詳細研究數據；若為純化的抗原肽或具有保護性特征的表位肽，則需提供準確無誤的正確性鑒定結果；對于載體疫苗，研究內容還應包括病毒DNA測序、轉基因與載體病毒骨架的精準鑒別、目的抗原表達譜分析、病毒相對分子質量測定及病毒粒度分布研究等。

在研發早期應提交初步的結構確證數據，至上市申報時則需提供完整的結構確證資料。疫苗的生物效價研究作為反映工藝性能和產品質量的綜合指標，相關研究工作應盡早啟動并持續推進。

7 分析方法

在分析方法的驗證環節，需嚴格遵循ICH Q2的相關要求［31］，涵蓋專屬性、準確度、精密度、線性范圍、定量限、耐用性及系統適用性等多方面內容。在驗證過程中，需精準且及時地對樣品信息、儀器設備詳情、操作流程及最終結論等關鍵信息進行記錄。

8 穩定性研究

疫苗穩定性研究應遵循《中國藥典》三部（2025版）中的生物制品穩定性試驗指導原則、《生物制品穩定性研究技術指導原則（試行）》和ICH相關指導原則的要求［32‐34］。穩定性研究方案應結合疫苗劑型特點、生產工藝、臨床用藥方案等情況設計，包括長期試驗、加速試驗、影響因素試驗、運輸穩定性試驗（如振蕩、凍融）和使用穩定性試驗（復溶后穩定性）。疫苗生產過程中各中間產物如需儲存，應開展穩定性研究或相關驗證研究，明確儲存條件、儲存方式下產物質量符合生產使用要求的支持數據。原液、制劑生產工藝中使用的所有與產品接觸的耗材（如儲存袋、硅膠管、管道等），需具備相關研究資料或其他適用的支持資料，并提供支持包材相容性的研究數據。在上市申報前完成全面的穩定性考察，選擇適宜的包裝材料和給藥裝置，明確貯存、運輸條件，制定合理的有效期。

9 聯合疫苗

聯合疫苗中各組分的藥學研究要求大體等同于對應的傳統單價疫苗。在聯合疫苗的研發過程中，應對聯合后疫苗各組分之間的相互作用，以及防腐劑、佐劑、非活性成分等對聯合后活性成分的影響等進行研究［35‐37］。對于多糖蛋白聯合疫苗，還需考慮不同載體蛋白適用性方面的問題，如載體蛋白的啟動效應、載體蛋白誘導的表位抑制效應和旁觀者效應等。應采用適宜的理化、生化和生物學檢測方法，對制品的特性和組分的完整性進行測定［38‐41］。如涉及，應評價制品再懸浮的影響（尤其是含鋁佐劑疫苗）。聯合疫苗生產過程中應考慮的主要問題是生產的一致性，即生產穩定性，需提供充分的工藝驗證及穩定性研究數據，證明在確定的生產條件下，產品質量具有良好的穩定性和批間一致性。

10 上市前數據的可溯源性

疫苗研發過程中應關注相關數據的不斷積累、記錄及可溯源性的證明性資料。藥學研發的漸進性涉及毒種、生產工藝建立及驗證、質量特性研究不斷拓展、穩定性研究不斷更新等多個方面。

為確保藥物研發的嚴謹性與科學性，針對藥理毒理批次、臨床樣品批次、上市驗證批次等代表性樣本，需開展充分且契合相應研究階段的工藝開發、質量研究、質量分析及穩定性研究等。在此過程中，應提供質量標準規定的放行檢驗數據，并運用先進、靈敏的分析技術，在此基礎上對質量研究與放行檢測數據進行相關性研究及分析；疫苗臨床試驗期間存在變更的，應開展充分的可比性研究，并建立支持上市產品可溯源至關鍵性臨床批次的數據檔案和質量管理體系。上述內容也是批準前注冊核查的重點。

11 小結與展望

疫苗藥學研發的質量管理體系建立具有階段性、漸進性和延續性，本文通過從全生命周期角度系統闡述了疫苗不同研制階段的質量管理要求及核心控制點，在藥學研究不同階段應強化工藝開發與風險管理。對研制單位有如下建議：①在藥學研制不同階段應關注并不斷提高質量管理意識，合理運用風險管理工具，明確各階段質量目標與要求，在遵循共性質量管理原則的基礎上，建立分階段的質量管理體系并持續改進，確保研制現場規范可控；②應依據藥品研發相關指導原則，產品研發采用QbD理念，從早期開發工藝設計階段即嵌入質量管控，明確CQA與CPP之間的關聯，不斷優化工藝控制策略；③應實施分階段合規管理，實驗室階段注重數據原始性與真實性，中試階段逐步引入GMP 要素，至商業化工藝驗證階段實現全體系合規；④應建立電子數據管理系統（Electronic Document Management System，EDMS），加強數據可靠性管理，確保全生命周期數據符合ALCOA++原則，實現完整可溯。本文相關內容為研發企業疫苗研發及監管機構疫苗研制現場核查等提供了參考及借鑒。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

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收稿日期：2025‐07‐04 編輯：李靚

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內容來源：中國生物制品學雜志2025年12月第38卷第12期

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