Science重磅：斯坦福大學發現決定干細胞衰老或死亡的關鍵分子

衰老的一個特征是組織損傷后修復和再生能力的下降。在骨骼肌中，這種下降主要是由于肌肉干細胞（MuSCs）功能受損，無法有效促進肌肉再生。然而，這其中的具體機制目前尚不清楚。

2026年1月29日，來自美國加州斯坦福大學醫學院神經病學和神經科學系的研究團隊在Science雜志發表題為“Cellular survivorship bias as a mechanistic driver of muscle stem cell aging”的文章。

該研究發現，隨著年齡的增長，MuSCs中一種腫瘤抑制因子N-myc下調基因1（NDRG1）的表達增加，NDRG1通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，提高了MuSCs的長期存活能力，但卻犧牲了其快速激活并參與肌肉再生的能力。

為了鑒定可能導致肌肉干細胞（MuSC）活化率隨年齡下降的遺傳變化，研究人員首先分析了年輕和年老小鼠MuSC的轉錄組。結果發現，年輕和年老MuSC之間存在明顯的差異，在生長因子信號通路和細胞周期相關基因中， N-myc下調基因1（Ndrg1）的表達隨年齡變化最大。

隨后，研究人員構建了 MuSC 特異性敲除 NDRG1 的小鼠。結果發現，與對照組相比，老年 NDRG1 特異性敲除小鼠的 MuSC 在激活過程中S期進入率和線粒體積累顯著增加，達到與年輕MuSC相似的水平，并且老年 NDRG1 特異性敲除小鼠的 MuSC 在體內激活率增加，幅度與年輕MuSC相似。

鑒于衰老的 NDRG1 條件性敲除小鼠的肌肉干細胞在激活率方面表現出恢復活力，研究人員緊接著檢測了 NDRG1 缺失是否會影響衰老肌肉干細胞的存活。結果發現，與對照組相比，NDRG1 缺失確實會使得肌肉干細胞存活率下降。同樣，衰老的 NDRG1 特異性敲除小鼠在肌肉損傷后21天，靜息肌肉干細胞的數量也會減少。值得指出的是，NDRG1 缺失小鼠在連續損傷后出現干細胞再生缺陷。

機制上，NDRG1 在衰老肌肉干細胞中的積累所導致的表型后果是通過抑制PI3K-AKT-mTOR通路介導的。NDRG1的積累以及相關的mTOR信號通路抑制可能是生存偏差的結果，這種偏差會淘汰 NDRG1 表達低、韌性較差的肌肉干細胞（MuSCs），從而留下NDRG1表達高但再生能力較弱的MuSCs。

總而言之，該研究不僅揭示了組織再生能力隨年齡增長而下降的一個意想不到的原因，而且還提出了一個關于機體衰老的概念框架：細胞特異性的存活偏好，而非拮抗性多效性，才是導致功能隨年齡增長而衰退的根本原因。

參考文獻：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9175