Cell：傷口為何總留疤？哈佛許雅捷團(tuán)隊(duì)揭示阻礙皮膚完美再生的關(guān)鍵——過(guò)度神經(jīng)支配

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

你是否曾好奇，為什么嬰兒受傷后幾乎不留疤痕，而成年人的傷口卻常常留下永久的痕跡？哈佛大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》期刊上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究，揭開了這個(gè)謎團(tuán)的關(guān)鍵——過(guò)度神經(jīng)支配。

生物的再生能力具有顯著多樣性，從低等到高等動(dòng)物存在明顯的梯度差異。渦蟲、水螅等低等無(wú)脊椎動(dòng)物具備近乎無(wú)限的再生潛力，能夠從微小組織片段重建完整身體；墨西哥鈍口螈和斑馬魚等脊椎動(dòng)物具有多譜系器官再生能力，能夠在損傷后再生肢體甚至大腦；而哺乳動(dòng)物器官級(jí)再生高度受限，只有鹿角、鹿茸再生等極少數(shù)特殊案例。

皮膚作為哺乳動(dòng)物最大的器官，是再生研究的典型矛盾體——皮膚包含具有高再生能力的毛囊組織，但皮膚中的其它組織再生能力低，這導(dǎo)致皮膚損傷后無(wú)法完美再生，而是產(chǎn)生疤痕。理解其中內(nèi)在的再生抑制因素，對(duì)推動(dòng)再生醫(yī)學(xué)發(fā)展具有關(guān)鍵意義。

皮膚再生的秘密：哈佛團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)過(guò)度神經(jīng)支配是阻礙完美愈合的關(guān)鍵

2026 年 3 月 20 日，哈佛大學(xué)許雅捷教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Hyperinnervation inhibits organ-level regeneration in mammalian skin 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，胚胎期全層皮膚損傷后能夠完美再生（再生上皮、間質(zhì)、神經(jīng)和血管等多譜系組織并形成恰當(dāng)?shù)倪B接），而這種再生能力在出生后迅速喪失，導(dǎo)致傷口內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞類型無(wú)法恢復(fù)且出現(xiàn)過(guò)度神經(jīng)支配（Hyperinnervation，指神經(jīng)纖維雜亂無(wú)章、過(guò)度密集地生長(zhǎng)）。單細(xì)胞測(cè)序鑒定出一種只在出生后的傷口中出現(xiàn)的特殊細(xì)胞——出生后傷口特異性成纖維細(xì)胞（PWF），這些細(xì)胞高表達(dá)三個(gè)基因——Timp1、Cxcl12 和 Ccl7，在胚胎期傷口中過(guò)表達(dá)這些基因能夠抑制器官層面的再生并導(dǎo)致過(guò)度神經(jīng)支配。而通過(guò)在成纖維細(xì)胞中敲除 Cxcl12 或進(jìn)行神經(jīng)消融來(lái)減少出生后傷口中的過(guò)度神經(jīng)支配，能夠重啟多譜系再生。

這項(xiàng)研究確定了器官?gòu)膿碛性偕芰Φ绞ピ偕芰Φ霓D(zhuǎn)變機(jī)制，發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的過(guò)度神經(jīng)支配是關(guān)鍵障礙，并證明消除這一障礙可實(shí)現(xiàn)器官層面的再生。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 胚胎皮膚損傷后能再生多種細(xì)胞類型，而出生后會(huì)失去這一能力；

• 出生后傷口中具有傷口特異性成纖維細(xì)胞，其通過(guò) CXCL12 促進(jìn)過(guò)度神經(jīng)支配；

• 傷口部位過(guò)度神經(jīng)支配會(huì)阻礙多譜系再生；

• 減少過(guò)度神經(jīng)支配可恢復(fù)出生后損傷的多譜系再生。

從完美再生到疤痕形成：再生的時(shí)間窗口

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物皮膚在胚胎晚期（E16.5）受傷后，能夠?qū)崿F(xiàn)皮膚的器官級(jí)再生——不僅僅是表皮愈合，還能恢復(fù)毛囊、立毛肌、淋巴管、黑素細(xì)胞、感覺(jué)和交感神經(jīng)、真皮脂肪細(xì)胞等多種細(xì)胞類型，并且這些細(xì)胞能夠重新建立正確的連接和功能。

然而，這種神奇的能力在出生后迅速喪失。出生后第 5 天（P5）的傷口雖然能夠閉合，但其中大多數(shù)細(xì)胞類型無(wú)法再生，取而代之的是疤痕形成、過(guò)度神經(jīng)支配和持續(xù)的炎癥反應(yīng)。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：出生后傷口特異性成纖維細(xì)胞

通過(guò)單細(xì)胞 RNA 測(cè)序，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種只在出生后傷口中出現(xiàn)的特殊細(xì)胞群體——出生后傷口特異性成纖維細(xì)胞（postnatal wound-specific fibroblast，PWF）。這些細(xì)胞在胚胎傷口中完全不存在，但在出生后傷口中占據(jù)了成纖維細(xì)胞總數(shù)的約 60%。

PWF 高表達(dá)三種關(guān)鍵基因：Timp1、Cxcl12 和 Ccl7。當(dāng)這些基因在胚胎傷口中過(guò)表達(dá)時(shí)，竟然能夠抑制器官級(jí)再生并導(dǎo)致過(guò)度神經(jīng)支配。

機(jī)制揭秘：CXCL12 驅(qū)動(dòng)過(guò)度神經(jīng)生長(zhǎng)

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，出生后傷口特異性成纖維細(xì)胞（PWF）通過(guò)分泌 CXCL12 等趨化因子，吸引大量神經(jīng)纖維長(zhǎng)入傷口區(qū)域，形成“過(guò)度神經(jīng)支配”。這種異常的神經(jīng)環(huán)境直接阻斷了多譜系細(xì)胞的再生過(guò)程。

最令人興奮的是，當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)抑制成纖維細(xì)胞中的 CXCL12 表達(dá)，或者直接進(jìn)行神經(jīng)消融，出生后傷口竟然恢復(fù)了多譜系再生的能力！

臨床意義：開啟再生醫(yī)學(xué)新篇章

這項(xiàng)研究的意義深遠(yuǎn)：

1. 挑戰(zhàn)傳統(tǒng)觀念：證明哺乳動(dòng)物器官的再生能力并非永久喪失，而是被特定機(jī)制“封鎖“；

2. 發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)：首次將過(guò)度神經(jīng)支配確定為器官再生的關(guān)鍵障礙；

3. 提供新策略：通過(guò)調(diào)控神經(jīng)支配，可能恢復(fù)成年組織的再生潛能；

4. 跨器官應(yīng)用：這一機(jī)制可能不僅適用于皮膚，對(duì)其他器官的再生研究亦有啟示。

哈佛團(tuán)隊(duì)的這一發(fā)現(xiàn)為再生醫(yī)學(xué)開辟了全新方向，未來(lái)我們可能通過(guò)調(diào)控傷口局部的神經(jīng)環(huán)境，讓成年人的傷口像胚胎期一樣完美愈合，不留疤痕，恢復(fù)所有功能。

這項(xiàng)研究也提醒我們，身體的再生潛力可能比我們想象的要大得多，只是需要找到解鎖它的正確鑰匙。而過(guò)度神經(jīng)支配，可能就是其中一把重要的鑰匙。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00234-5