項目文章 | 余東升/趙瑋研究團隊揭示了PM2.5通過誘導牙齦成纖維細胞鐵死亡加重牙周炎的分子...

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（來源：Scientific Services和元生物）

PM2.5可通過呼吸道進入人體，部分研究表明其可能通過血液循環或直接接觸影響口腔組織，引發或加重牙周炎癥狀，如牙齦炎癥、牙槽骨吸收等。牙齦成纖維細胞（gingival fibroblast）是維持牙齦組織結構和功能的關鍵細胞類型。PM2.5暴露可能通過誘導氧化應激、炎癥反應等，導致牙齦成纖維細胞損傷，表現為細胞形態改變、功能異常或細胞死亡。鐵死亡是鐵依賴性的程序性細胞死亡方式，已有研究證實鐵死亡參與牙周炎進展，但 PM2.5 是否通過誘導牙齦成纖維細胞鐵死亡加重牙周炎，其分子機制尚未明確。

2026年2月7日，中山大學附屬口腔醫院余東升/趙瑋研究團隊在Environment International發表題為Multi-omics reveals ferroptosis as a key mechanism in PM2.5-exacerbated periodontitis via gingival fibroblast damage的研究成果。

該研究通過細胞學實驗結合多組學整合分析（轉錄組+代謝組），明確了鐵死亡可能是 PM2.5 加重牙周炎的關鍵分子機制。PM2.5 被牙齦成纖維細胞內吞后，通過誘導細胞內鐵蓄積、脂質過氧化過度產生，同時破壞線粒體穩態、激活炎癥反應，最終觸發牙齦成纖維細胞鐵死亡，導致細胞活力、遷移能力下降，牙周組織穩態失衡，進而加重牙周炎進展；而鐵死亡抑制劑 Fer-1 可有效阻斷這一過程，逆轉 PM2.5 誘導的牙齦成纖維細胞損傷。該研究建立了環境 PM2.5 暴露與牙周炎加重的分子關聯，為空氣污染相關牙周病的防治提供了新的作用靶點（如鐵死亡關鍵分子 GPX4、ACSL4），也為開發針對性的牙周炎干預策略提供了實驗依據。

·研究結果·

1. PM2.5 對牙齦成纖維細胞產生劑量依賴性毒性損傷

PM2.5 可被牙齦成纖維細胞內吞并定位于細胞質，且隨濃度升高（≥ 50μg/mL），細胞活力顯著下降，48h 時 100μg/mL PM2.5 組細胞活力抑制率達 41.1%，細胞出現皺縮、黏附密度降低等形態異常。

圖1 PM2.5降低牙齦成纖維細胞活力，破壞細胞骨架并抑制其增殖

PM2.5 顯著抑制牙齦成纖維細胞的遷移能力，劃痕實驗和 Transwell 實驗顯示，100μg/mL PM2.5 組細胞劃痕閉合率、跨膜遷移細胞數顯著降低，且遷移相關基因（鈣粘蛋白、整合素 α、CXCL13、CXCR4）表達下調。

圖2 PM2.5抑制牙齦成纖維細胞遷移

2. PM2.5 誘導牙齦成纖維細胞炎癥激活并破壞線粒體穩態

炎癥反應激活：PM2.5 處理后，促炎因子 IL-6、iNOS、MMP8 表達呈劑量依賴性升高，抗炎因子 TGF-β、Annexin A1 表達顯著降低，提示牙齦成纖維細胞發生促炎重編程。

圖3 PM2.5可誘導牙齦成纖維細胞產生炎癥反應

線粒體功能紊亂：PM2.5 導致線粒體膜電位顯著去極化，線粒體 ROS 和細胞總 ROS 大量蓄積；線粒體融合相關蛋白（MFN1/2、OPA1）表達下調，分裂相關蛋白 Drp1 表達上調，線粒體質量控制相關分子（KIF5B、PGC1α、VDAC1）表達降低，線粒體融合 / 分裂動態平衡被打破。

圖4 PM2.5破壞牙齦成纖維細胞的線粒體穩態

3.轉錄組揭示 PM2.5 誘導牙齦成纖維細胞的表達特征

共鑒定出 7034 個差異基因（DEGs），其中 3834 個上調表達，3200 個下調表達，兩組表達譜差異顯著。GO 富集分析表明，上調 DEGs主要參與鐵離子結合、染色質重塑等過程，如various metabolic process、ferric iron binding、cytoskeletal motor activity、DNA packaging complex 和nucleosome。KEGG 富集分析表明，上調 DEGs主要參與通路為鐵死亡和 ATP 依賴性染色質重塑，如ferroptosis、ATP-dependent chromatin remodeling。

GO 富集分析表明，下調 DEGs主要參與細胞遷移、細胞黏附等生物學過程，如cell migration、cell motility、calcium ion binding、cytoskeletal protein binding、plasma membrane、extracellular matrix。KEGG 富集分析表明，下調 DEGs主要參與通路為ECM、黏著斑、PI3K-Akt 信號通路，如ECM-receptor interaction、focal adhesion、PI3K-Akt signaling。

圖5 PM2.5暴露下牙齦成纖維細胞的轉錄組分析

4.代謝組揭示 PM2.5 誘導牙齦成纖維細胞的代謝重編程

共鑒定出 261 個差異表達代謝物（DEMs），其中 136 個上調，125 個下調，主要包括75個脂質及類脂分子（32.19%）、56個有機酸及其衍生物（24.03%）、38個organoheterocyclic compounds（16.31%）。KEGG 通路富集顯示，DEMs 主要參與鐵死亡（ferroptosis）、谷胱甘肽代謝（glutathione metabolism）、精氨酸生物合成（arginine biosynthesis）、甘油磷脂代謝（glycerophospholipid metabolism），其中谷胱甘肽代謝紊亂與抗氧化防御系統受損相關，甘油磷脂代謝異常與脂質過氧化密切相關。

圖6 PM2.5暴露下牙齦成纖維細胞的代謝組分析

5. PM2.5 誘導鐵死亡進而引起牙齦成纖維細胞損傷，但鐵死亡抑制劑Fer-1 可有效挽救

PM2.5 處理后，牙齦成纖維細胞內 Fe2+ 大量蓄積，脂質過氧化水平顯著升高，鐵死亡關鍵分子發生特征性變化：促鐵死亡分子 ACSL4、TFRC、COX2 表達上調，抗鐵死亡分子 GPX4、SLC7A11 表達下調。

鐵死亡抑制劑 Fer-1 可顯著抑制 PM2.5 誘導的脂質過氧化、Fe2+ 蓄積和 ROS 生成，逆轉 PM2.5 對細胞活力、增殖的抑制作用，減少細胞死亡；而凋亡、焦亡等其他細胞死亡方式的抑制劑雖也有一定保護作用，但鐵死亡是 PM2.5 誘導牙齦成纖維細胞損傷的核心機制。

圖7 PM誘導牙齦成纖維細胞發生鐵死亡

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0160412026000978

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