周輝霞團隊聯合開展研究|揭示NETs介導免疫細胞協同驅動腎纖維化新機制

慢性腎病患者的“噩夢”——腎纖維化，終于有了新的治療靶點線索！近日，解放軍總醫院兒科醫學部主任周輝霞教授團隊與泌尿外科學部主任張旭院士合作，在國際期刊《Protein & Cell》上以封面文章形式發表了題為 “Neutrophil extracellular traps license macrophage production of chemokines to facilitate CD8+ T cell infiltration in obstruction-induced renal fibrosis”的 研究論文，該研究揭示了中性粒細胞外誘捕網（NETs）介導先天免疫與適應性免疫協同作用從而促進梗阻性腎病腎纖維化的新機制。

論文共同通訊作者：解放軍總醫院第三醫學中心泌尿外科醫學部主任張旭院士、解放軍總醫院第七醫學中心兒科醫學部主任周輝霞教授、陶元東主治醫師；論文共同第一作者：解放軍總醫院第七醫學中心兒童泌尿外科賈紅帥博士、岳光碩士和李品副主任醫師。

PART 01

進行性腎纖維化是先天性梗阻性腎病的治療瓶頸

先天性梗阻性腎病是指因胎兒期或新生兒期尿路結構異常導致尿流受阻，進而引起腎積水、腎臟受壓及進行性腎功能損害的一類疾病，其核心病理特征包括腎小管損傷、慢性炎癥反應和腎間質纖維化，常見病因為腎盂輸尿管連接部梗阻和后尿道瓣膜等。先天性梗阻性腎病是兒童慢性腎臟病和終末期腎病的主要病因之一，約占兒童腎移植病例的15.3%。目前以手術矯正為主的標準治療方案雖能解除解剖梗阻，卻難以逆轉已啟動的纖維化進程。解析驅動纖維化持續進展的核心細胞與分子機制，將有助于發現疾病干預的全新靶點。

PART 02

NETs是先天性梗阻性腎病腎纖維化的驅動因子

周輝霞教授團隊長期以來聚焦小兒泌尿系統疾病的臨床與基礎研究。此前，團隊通過繪制兒童先天性梗阻性腎病蛋白質組學圖譜，揭示了該疾病的分子規律（Molecular Cellular Proteomics，2023）。基于蛋白質組學提示，團隊研究發現中性粒細胞外誘捕網（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）通路在梗阻性腎臟中顯著富集。

實驗進一步證實，NETs成分在患兒腎組織和外周血中顯著升高，其水平與梗阻腎臟的腎小球濾過率呈負相關。NETs是中性粒細胞釋放的包含DNA、顆粒酶等物質的網狀結構，最初發現其在抵抗細菌感染過程中發揮關鍵作用。為證明NETs在梗阻性腎纖維化中的病理作用，團隊采用基因敲除小鼠（PAD4 knockout）、藥物干預（DNase）降低NETs水平，發現腎纖維化和炎癥反應顯著減輕；相反，NETs過繼轉移則加劇梗阻性腎纖維化和炎癥反應。

這就實錘了：NETs是梗阻性腎纖維化發展的重要促進因素！

PART 03

NETs是橋接先天免疫與適應性免疫的樞紐

為闡明NETs促進梗阻性腎纖維化的機制，團隊運用轉錄組測序分析了野生型對照和PAD4敲除小鼠的腎組織，發現敲除PAD4能顯著降低細胞毒性T細胞相關基因的表達。流式細胞術分析進一步證實，PAD4敲除后，梗阻腎臟中細胞毒性T細胞（Granzyme B+ CD8+ T細胞）的浸潤顯著減少；相反，NETs過繼轉移則可增加Granzyme B+ CD8+ T細胞的比例。此外，實驗表明CD8+ T細胞產生的顆粒酶B（Granzyme B）能顯著誘導腎小管上皮細胞發生上皮-間質轉化（Epithelial-mesenchymal transition, EMT）并激活成纖維細胞，從而直接驅動腎纖維化進程。

那么，NETs如何調控CD8+ T細胞的浸潤？

體外實驗表明：NETs并不能直接激活初始CD8+ T細胞，也不能誘導其增殖，提示NETs很可能調控了CD8+ T細胞的募集。

深入研究發現：NETs能顯著促進巨噬細胞分泌T細胞關鍵趨化因子CXCL9、CXCL10及CXCL11。

機制研究表明：這一過程由TLR2/4信號通路介導。

上述結果證明NETs-巨噬細胞-T細胞炎性軸在梗阻性腎纖維化發展過程中具有重要作用。

NETs經TLR2/4 信號通路增強巨噬細胞表達T細胞趨化因子CXCL9/10/11募集CD8+ T浸潤，CD8+ T細胞釋放GZMB通過促進腎小管上皮細胞EMT以及成纖維細胞活化介導腎纖維化進展。

PART 04

靶向NETs為疾病治療提供新思路

這項登上《Protein & Cell》封面的研究，不僅從炎癥角度深化了對先天性梗阻性腎病發病機制的認識，更重要的是將NETs定位為連接先天免疫與適應性免疫、驅動纖維化進程的核心樞紐，揭示了復雜免疫細胞間相互作用在慢性腎臟病進展中的重要作用。

本研究也提示，靶向NETs或其下游信號通路，有望成為阻斷梗阻性腎纖維化的全新治療策略，為改善患兒遠期預后帶來了新希望。

主管| 解放軍總醫院政治工作部

主辦| 宣傳處融媒體中心

來源 | 第七醫學中心

圖文 | 賈紅帥 李品 沈曉麗 周珊聿

刊期 | 第 3036 期

總編：熊　剛

主編：晏 黎

編審：張　密　李笑一

編輯：李笑一