Cell重磅發布！人腦病理tau蛋白分子圖譜問世，實現tau病精準分類與靶點發現

近日，國際頂尖期刊《Cell》發表了一項關于tau蛋白病分子特征的重磅研究：通過定量蛋白質組學方法，研究團隊成功繪制了人類大腦中病理tau蛋白的詳細分子圖譜，為阿爾茨海默病、慢性創傷性腦病等tau蛋白病的精準診斷和治療提供了全新視角。這一突破性研究填補了tau蛋白病在分子層面的知識空白，有望為神經退行性疾病診斷和治療提供重要依據。

圖形摘要

研究背景：Tau蛋白病的診斷困境

tau蛋白異常聚集是20多種神經退行性疾病的共同病理特征，這些疾病被統稱為“tau蛋白病”，包括阿爾茨海默病（AD）、皮質基底節變性（CBD）、進行性核上性麻痹（PSP）和皮克病（PiD）等。

這些疾病與一些非tau蛋白病，如路易體癡呆（DLB）具有相似的臨床表型，且存在高比例的合并患病，對早期的臨床鑒別診斷造成了阻礙。

即使在tau蛋白病內部，目前的臨床或神經影像學生物標志物也無法準確、可靠地檢測和區分不同類型，這直接影響了藥物研發和臨床試驗的開展。

研究方法：大規模樣本與定量質譜技術

不同tau蛋白病及人類對照受試者中病理性不溶性tau蛋白的工作流程、定量分析及異構體分布

為了系統解析tau蛋白病的分子特征，研究團隊從6個美國國立衛生研究院（NIH）的大腦庫中獲得了203名參與者的腦組織樣本。

樣本隊列包括tau蛋白病癡呆組（n=165）和對照組（n=38），覆蓋了AD、家族性AD、CTE、CBD、PiD和PSP等多種疾病，以及DLB和健康對照。

研究人員使用質譜平臺，對從腦組織中分離出的不溶性病理tau蛋白進行了全面分析。該技術能夠鑒定tau蛋白的翻譯后修飾、內源性蛋白酶切位點，并構建蛋白質形式圖譜。通過無監督聚類和機器學習算法，團隊最終識別出每種tau病中病理tau的特異性分子簽名。

不溶性tau蛋白翻譯后修飾與蛋白酶解切割的受試者頻率分析揭示疾病組間的共同及特異性特征

核心發現：疾病特異性的tau分子特征

基于不溶性tau蛋白翻譯后修飾和蛋白酶解切割數據的層次聚類分析揭示受試者的病理狀態

研究發現，不同tau蛋白病在tau總量、3R/4R異構體比例和N端剪接異構體分布上存在顯著差異。

在總量定量分析中，家族性AD患者的不溶性病理性tau含量最高，中位水平約為3450 fmol/mg腦組織濕重，其次是AD（約1220 fmol/mg），而CTE、CBD、PSP、PiD等相對較低。異構體比例方面，CBD和PSP都是4R占絕對優勢，PiD為3R優勢，這與已知的tau蛋白病分類相吻合。

研究人員共鑒定出145個翻譯后修飾位點（包括磷酸化、泛素化、乙酰化等）和195個蛋白酶切位點。這些修飾和剪切隨疾病進展逐步累積，形成不同的分子分型。

使用不溶性組分FLEXITau數據對人類疾病組進行聚類分析

疾病分類與機器學習模型

通過機器學習識別的不溶性tau蛋白關鍵疾病特異性特征

基于這些分子特征，研究人員通過無監督聚類分析成功將不同疾病分組。

AD和家族性AD聚集為一簇，具有最高的tau總量和修飾程度；CTE單獨為一簇，修飾程度略低；CBP/PSP為一簇，tau總量較低、修飾數量也較少；PiD則因3R優勢和低tau總量而獨立分離為一簇。

研究進一步使用機器學習方法構建tau蛋白病分類模型，最優模型的平均AUC達到0.86。特別是在鑒別AD方面，使用剪切位點數據集的模型AUC可達到0.94。這一模型在獨立驗證隊列中獲得了相似的結果，證明了其可靠性。

研究意義與未來展望

這項研究提供的疾病特異性tau分子特征組合，為tau蛋白病的分子分型、診斷標志物開發和靶向治療奠定了基礎。

這些定量和定性數據允許化學家設計分子，并對候選PET配體、生物制劑和小分子治療的劑量、動力學和結合親和力進行建模，為開發針對各種tau蛋白病病理特征的特異性干預措施奠定了分子基礎。尤其值得關注的是，不同疾病中tau蛋白存在的獨特修飾模式，可能解釋臨床表現的異質性，為個性化治療提供了可能。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01484-9

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