中科院1區-IF19.0 | 南京中醫藥大學團隊：天然枸杞子多糖增效結直腸癌化療的最新研究成果

結直腸癌（CRC）是全球發病率與死亡率均位居前列的惡性腫瘤之一。盡管免疫治療已在多種癌癥類型中取得突破進展，但在微衛星穩定型結直腸癌（MSS-CRC）中療效依然有限，化療目前仍是其標準治療方案。然而，傳統化療面臨兩大關鍵挑戰：一是藥物缺乏腫瘤靶向性，導致全身毒性反應顯著而腫瘤局部藥物濃度不足；二是腫瘤免疫抑制微環境（尤其是M2型腫瘤相關巨噬細胞）的存在，進一步削弱化療效果。

近些年來，中藥在腫瘤治療中的調節作用日益受到關注。尤其是中醫藥中蘊含的“扶正”思想，強調通過增強機體自身功能以抵御疾病，這與現代免疫治療中“恢復患者免疫系統功能以清除癌細胞”的核心機制高度契合。臨床實踐表明，扶正類中藥具有顯著的正向免疫調節功能，與化療聯用時可提升療效、改善預后。例如，枸杞子等扶正類中藥與奧沙利鉑、紫杉醇等化療藥聯用，可以增強癌癥患者的免疫應答，提高疾病緩解率，并降低復發風險。

南京中醫藥大學段嘉倫副教授長期聚焦于扶正類中藥枸杞子的免疫調節活性研究，前期已證實枸杞子主要活性成分枸杞子多糖可通過激活TLR4相關信號通路復極化巨噬細胞，將其從促癌的M2型重編程為抑癌的M1型（Int J Biol Macro. 2024; Biomed Pharmacother. 2024），并基于枸杞子多糖的佐劑活性開發了一種中藥腫瘤疫苗，用于激活細胞免疫、控制腫瘤進展，誘導產生長效免疫記憶（Carbohyd Polym. 2025）。

2026年1月7日，南中醫段嘉倫、包純潔、段金廒、韓欣等人在國際學術期刊Advanced Functional Materials（中科院一區，IF：19.0）期刊上在線發表了題為Lycium Barbarum Polysaccharide-based Hydrogel as a Novel Oral Colon-Targeted Drug Delivery System for Enhanced MSS-CRC Treatment by Macrophage Lipid Reprogramming的研究工作。研究創新性地提出以枸杞子多糖作為生物活性基質，構建了一種口服結腸靶向水凝膠遞藥系統，實現了化療藥物奧沙利鉑在結腸部位的可控緩釋，增強了藥物在腫瘤組織的富集，同時減少了藥物進入全身循環，從而顯著降低化療毒副作用。進一步的機制研究表明，枸杞子多糖可通過調控TLR4-IRF3-LXRα-Abca1/Abcg1信號軸，重編程腫瘤相關巨噬細胞的脂質代謝，促進其向M1抗腫瘤表型極化，進而重塑免疫抑制性腫瘤微環境，增強化療敏感性。該工作為基于大分子多糖類物質開發兼具生物學功能與遞藥能力的新型生物材料提供了新范式，也為結直腸癌化療的“增效減毒”提供了具有高轉化潛力的新策略。

1.枸杞多糖載藥凝膠的制備與表征

本研究按照前期建立的提取方法，從枸杞子中分離純化得到一種均一的枸杞多糖（LBP）并對其分子量、單糖組成進行鑒定，發現分離純化得到的LBP平均分子量為139.75kDa，且富含半乳糖醛酸。繼而研究者基于半乳糖醛酸與鈣離子交聯的原理，構建了具有三維多孔網絡結構的枸杞多糖水凝膠（LBP gel）。該凝膠展現出優異的流變學特性和強大的腸道黏附能力。隨后，研究者將一線化療藥物奧沙利鉑（Oxa） 裝載入凝膠中，成功制備了枸杞多糖載奧沙利鉑凝膠（Oxa@LBP gel）。系統表征證實，Oxa@LBP gel與LBP gel具有相似的理化性質（圖1-2）。

圖1LBP gel的制備與表征及其腸道黏附性能的評價

圖2Oxa@LBP gel的制備與表征

2.枸杞多糖載藥凝膠的緩釋性能評價與藥物在腫瘤富集效應評價

為了揭示Oxa和LBP從Oxa@LBP gel中在消化道中的釋放情況，研究通過電鏡及體外釋放實驗具體闡明了Oxa@LBP gel的釋藥機理：在胃中，Oxa@LBP gel凝膠網絡收縮，孔隙率減少，有效地保護Oxa不被胃通過。在小腸中，短時間的離子交換（Na+/K+與Ca2+）僅部分破壞了3D凝膠網絡，導致藥物從表面多糖鏈的末端初步釋放。在結腸中，長時間的離子交換（Na+/K+與Ca2+）導致大量藥物從Oxa@LBP gel中釋放。添加果膠酶或盲腸內容物通過斷裂凝膠表面的側鏈糖苷鍵來加速Oxa的釋放。這種酶作用并沒有顯著地增加LBP的釋放，因為LBP從凝膠骨架中脫離還需要Na+/K+與Ca2+發生完全的離子交換（圖3）。

為驗證Oxa@LBP gel的結腸靶向與富集能力，研究團隊在原位結腸癌小鼠模型中開展了系統的體內分布研究。活體熒光成像顯示，LBP能特異性蓄積于結腸腫瘤區域。組織病理學分析（H&E染色）表明，腫瘤組織伴有腸壁變薄及間質增寬，該結構可能有利于LBP凝膠的滲透與滯留。通過高效液相色譜定量檢測腫瘤組織中LBP特征性組分甘露糖的含量，發現Oxa@LBP gel組與LBP gel組腫瘤內LBP含量分別為163.59±88.13 μg/g與187.1±64.62 μg/g，進一步通過免疫熒光染色直觀證實LBP在腫瘤部位的富集。此外，采用ICP-MS檢測組織鉑元素分布發現，口服Oxa@LBP gel可顯著提高腫瘤局部的藥物蓄積：與游離Oxa組相比，腫瘤組織中鉑的AUC值由6.21±0.26 μg提升至38.19±0.23 μg，增幅約6倍（圖4），清晰表明該遞藥系統具有優異的腫瘤靶向性與富集能力。

圖3Oxa@LBP gel的緩釋性能評價

圖4Oxa@LBP gel促進LBP和Oxa在腫瘤組織中的蓄積

3.Oxa@LBP gel的抗腫瘤效應與免疫微環境調控效應探究

為評估Oxa@LBP gel在體內的抗腫瘤療效，研究團隊在CT26-luc原位結直腸癌小鼠模型中進行了治療實驗。經過5次口服給藥后，Oxa@LBP gel治療組表現出顯著的腫瘤生長抑制與生存期延長，效果優于游離Oxa組及海藻酸鈉載藥凝膠對照組。TUNEL與Ki67染色進一步證實，該組腫瘤細胞凋亡增加、增殖受到明顯抑制（圖5）。

為探究該凝膠系統對腫瘤免疫微環境的影響，研究通過流式細胞術分析了腫瘤浸潤巨噬細胞表型。結果顯示，Oxa@LBP gel治療組中促炎M1型巨噬細胞（CD86?CD206?）比例上升至12.4%，而抑炎M2型（CD206?CD86?）占比下降至9.30%，表明其能有效推動巨噬細胞向抗腫瘤M1表型復極化。相比之下，海藻酸鈉載藥凝膠組對巨噬細胞表型調控作用較弱。值得注意的是，單獨使用LBP gel也表現出類似的免疫調節能力，提示LBP本身在逆轉免疫抑制微環境中具有重要作用。上述結果在免疫熒光染色中也得到一致驗證（圖6）。

圖5Oxa@LBP gel體內抗結腸癌療效和安全性評價

圖6OXA@LBPgel對免疫抑制性腫瘤微環境的改善

4.枸杞多糖凝膠調控巨噬細胞脂質代謝重編程的具體機制

為進一步研究枸杞多糖凝膠促進巨噬細胞復極化的具體機制，研究對LBP gel處理的BMDMs細胞進行了轉錄組測序。結果表明PBS和LBP gel處理組BMDMs中 lipid and atherosclerosis 信號通路存在103 個差異基因，這提示巨噬細胞復極過程可能伴隨著脂代謝的改變。脂質代謝組學分析提示與膽固醇代謝相關的代謝物的表達水平發生了顯著變化，表明LBP gel處理的復極化BMDMs的膽固醇代謝發生了變化（圖7）。進一步，研究采用脂滴攝取實驗，基于流式細胞術及共聚焦技術分別對體內外LBP gel處理的巨噬細胞內脂質水平進行檢測，結果表明：LBP gel處理后體內外巨噬細胞均表現為膽固醇蓄積增多（圖8）。

圖7LBP gel影響巨噬細胞復極過程中的脂質代謝重塑

為探究LBP凝膠影響膽固醇蓄積的機制，研究團隊首先通過轉錄組數據分析了膽固醇代謝相關通路，發現LBP凝膠處理顯著下調了巨噬細胞中膽固醇外流關鍵基因Abca1與Abcg1的表達，提示其可能通過抑制膽固醇外流促進胞內蓄積（圖9）。

圖8體內外水平驗證巨噬細胞膽固醇攝取情況

基于LXRα是調控Abca1/Abcg1重要上游因子的已知背景，研究進一步檢測發現LBP凝膠能降低LXRα的表達。結合文獻中TLR4激活可經IRF3磷酸化抑制LXRα轉錄的報道，以及LBP已知的TLR4激活能力，研究推測LBP凝膠可能通過TLR4-IRF3軸抑制LXRα，進而下調Abca1/Abcg1。為驗證該通路，研究使用TLR4拮抗劑和IRF3抑制劑進行干預。結果顯示，阻斷TLR4或抑制IRF3磷酸化后，LBP凝膠對LXRα及Abca1/Abcg1的下調作用被取消，從而證實LBP凝膠通過TLR4-IRF3-LXRα信號軸調控膽固醇外流（圖9）。

圖9LBP gel激活TLR4-IRF3-LXRα-Abca1/Abcg1軸抑制膽固醇外排

本研究利用枸杞子多糖作為水凝膠基質的功能材料，建立了一種新型的口服結腸靶向遞送系統，并通過巨噬細胞脂質重編程實現了對MSS-CRC的增強型治療。此外，本研究還首次闡明了LBP通過激活TLR4-IRF3-LXRα-Abca1/Abcg1軸重編程巨噬細胞脂代謝促使其復極化的新機制。綜上所述，綜上所述，本研究不僅為開發兼具生物學功能與遞藥能力的大分子多糖遞送系統提供了新范式，也為實現結腸癌化療的“增效減毒”目標提供了具有高轉化潛力的新策略。

南京中醫藥大學包純潔副教授、段金廒教授、韓欣教授、段嘉倫副教授為該論文的共同通訊作者；南京中醫藥大學2023級研究生張杰、包純潔副教授為該論文的共同第一作者。南京中醫藥大學為第一通訊單位。該研究獲得了江蘇省自然科學基金（BK20240749，BK20230462）、國家自然科學基金（82405025，U21A20408，32471475）、國家中醫藥管理局高水平中醫藥重點學科建設項目（ZYYZDXK-2023083）、寧夏回族自治區中央引導地方科技發展專項（2024FRD05088）以及國家重點研發計劃青年科學家項目（2025YFC3512200）等項目資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202523769

作者簡介：

段嘉倫，南京中醫藥大學副教授，北京大學藥劑學博士。現任藥學院協同中心教工黨支部副書記，學術兼任中國植物學會藥用植物與植物藥專業委員會青年委員，Exploration、Food Medicine Homology、Journal of Future Foods、European Cells & Materials期刊青年編委/科學編輯。主要從事中藥多糖化學與生物學研究。主持國家重點研發計劃青年科學家項目（任務負責人）、國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金等項目6項。以第一/通訊作者在Bioactive Materials、Nano-Micro Letters、Advanced Drug Delivery Reviews、Advanced Functional Materials、Carbohydrate Polymers等國內外高水平期刊發表論文15篇。申請并公開PCT國際發明專利1項，國家發明專利4項。先后榮獲江蘇省“雙創博士”人才、全國高校“百名研究生黨員標兵”等。指導學生榮獲優秀本科畢業論文5篇，指導學生榮獲第十屆全國大學生生命科學競賽（科學探究類）國賽一等獎。

包純潔，副教授，碩士生研究生導師。北京大學藥劑學博士，南京中醫藥大學校C類特聘引進人才，中華中醫藥學會會員。長期聚焦于腫瘤靶向智能藥物遞送系統的開發及其抗腫瘤應用研究，現主持江蘇省自然科學青年基金、江蘇省高等學校自然科學研究面上項目（A類資助）等，參與國家自然科基金面上項目2項。至今已以第一作者/通訊作者身份在Nano-Micro Letters、Bioactive Materials、Advanced Drug Delivery Reviews、Carbohydrate Polymers等高水平期刊發表SCI論文13篇。目前擔任Exploration、Science of Traditional Chinese Medicine、Journal of Future Foods等學術雜志科學編輯/青年編委，擔任Advanced Drug Delivery Reviews等國際學術期刊的審稿人。

段金廒，南京中醫藥大學藥學院，二級教授，博士研究生導師，國際歐亞科學院院士。全國先進工作者，全國優秀科技工作者，全國中醫藥杰出貢獻獎獲得者，入選全國首屆“岐黃學者”中醫藥領軍人才工程，帶領團隊入選第二批“全國高校黃大年式教師團隊”，享受國務院政府特殊津貼。長期致力于中藥資源化學與資源循環利用、中藥功效物質與配伍關系研究的科技創新及學科建設工作。先后主持國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）、國家科技支撐計劃等國家級項目30余項；以第一/通訊作者發表學術論文680余篇，SCI收錄330余篇。已獲授權專利180余項。研制中藥新藥、新藥材及功能性產品28個。作為第一受獎人榮獲國家科技進步二等獎3項、部省級科技一等獎7項。

韓欣，南京中醫藥大學教授，博導，中藥制藥過程控制與智能制造技術全國重點實驗室PI，醫學院生化系主任，研究生院院長助理，江蘇省重點學科生物學帶頭人和生物學碩士點負責人。中山大學生化與分子生物學博士，在美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心、康奈爾大學附屬METHODIST研究所等海外頂尖學術科研機構從事7年微流控芯片技術與轉化醫學醫工交叉領域研究。先后入選江蘇省特聘教授（2018），江蘇省“雙創團隊”核心成員（2020），“十四五”江蘇省重點學科生物學帶頭人（2022-2025），江蘇省優秀碩士學位論文指導老師（2023，2024）。擔任Exploration （IF:22.5）promotion editor和青年編委，APSB（IF:14.6）青年編委，Pharmaceutical Science Advances青年編委等；擔任南京市建鄴區歐美同學會二屆理事會常務理事，南京歐美同學會會員，中華中醫藥學會老年病分會委員，中國生物醫學工程學會類器官與器官芯片分會委員，中國毒理學會類器官與器官芯片專委會委員，江蘇省中醫藥學會中醫康復專委會委員，江蘇省中西醫結合學會病理學專業委員會委員等；擔任國自然面上和青年項目、教育部高等教育司國家級項目、上海市科技獎勵和自然科學基金項目、教育部學位中心博士/碩士學位論文等評審專家等；擔任Nature Communications, Science Advances, Cell Biomaterials, JACS, Exploration, Interdisciplinary Materials 等國際學術雜志審稿人。

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