科學(xué)家發(fā)現(xiàn)種系靶向mRNA-LNP免疫原可在小鼠模型中同時啟動針對多個表位的HIV廣譜中和抗體前體

目前，盡管HIV抗病毒治療已經(jīng)能夠有效抑制病毒在感染者體內(nèi)的增殖，顯著提升HIV感染者生存質(zhì)量，但仍無法完全治愈。同時，據(jù)以往統(tǒng)計數(shù)據(jù)，僅2019年就有約170萬HIV新增感染者。因此，開發(fā)有效的疫苗迫在眉睫。包膜（Env）刺突蛋白是HIV患者體內(nèi)大多數(shù)廣譜中和抗體（bnAb）的靶向目標(biāo)，已成為疫苗設(shè)計的核心。然而，野生型Env免疫接種尚未被證實(shí)能有效誘導(dǎo)bnAb，部分原因是可能產(chǎn)生bnAb的B細(xì)胞其未突變B細(xì)胞受體（BCRs）無法識別成熟bnAb所結(jié)合的表位。近日，來自美國的科學(xué)家們，利用種系靶向mRNA脂質(zhì)納米顆粒（mRNA-LNP）免疫原，優(yōu)化出能夠誘導(dǎo)廣譜中和抗體（bnAbs）前體的聯(lián)合免疫方法，該研究成果目前已發(fā)表至《ScienceImmunology》雜志，題為“Simultaneous priming of HIV broadly neutralizing antibody precursors to multiple epitopes by germline-targeting mRNA-LNP immunogens in mouse models”。

前期研究表明，種系靶向（GT）疫苗設(shè)計是開發(fā)HIV疫苗的一種有前景方法，GT疫苗設(shè)計的原理是開發(fā)啟動免疫原，激活攜帶潛在bnAb前體種系BCRs的初始B細(xì)胞，這些B細(xì)胞隨后可經(jīng)歷體細(xì)胞高頻突變（SHM）和多樣化。后續(xù)接種更接近天然Env結(jié)構(gòu)的免疫原，可引導(dǎo)這部分激活的B細(xì)胞前體向成熟bnAb樣方向發(fā)展。目前已開發(fā)出針對不同表位的多種GT免疫原，以誘導(dǎo)不同類別的bnAb：針對CD4結(jié)合位點(diǎn)（CD4bs）的VRC01類bnAb、針對V3-聚糖的BG18類bnAb、針對V2-頂端表位的PCT64類和PG9類bnAb，以及針對膜近端外部區(qū)域（MPER）的10E8類bnAb。

本次研究科學(xué)家們通過使用BG18HgI小鼠模型，將編碼兩種膜錨定三聚體（ApexGT5和N332-GT5）以及兩種可溶性納米顆粒（eOD-GT860聚體和10E8-GT1224聚體）的mRNA-LNP免疫原混合使用，可同時誘導(dǎo)出針對PCT64類/V2-頂端、BG18類/V3-聚糖、VRC01類/CD4bs和10E8類/MPERbnAbs的前體，表明多表位HIVbnAb前體啟動有望在人體中實(shí)現(xiàn)，為開發(fā)多表位HIV廣譜疫苗進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)。

本期編輯：木木