重磅綜述！新一代KRAS抑制劑引領癌癥靶向治療新浪潮，突破耐藥困境現曙光

近日，國際知名期刊《Cancer Cell》發表題為“Emerging landscape of KRAS inhibitors in cancer treatment”重磅綜述：系統回顧了KRAS抑制劑在癌癥治療領域的快速演進歷程。隨著首款KRASG12C抑制劑sotorasib和adagrasib的獲批，RAS靶向治療終于打破“不可成藥”魔咒，為全球20%的RAS突變癌癥患者帶來希望。然而，第一代藥物的療效仍受限于快速出現的耐藥性，新一代KRAS抑制劑通過創新機制與更廣譜的靶向能力，正推動這一領域進入全新階段。

KRAS：從“不可成藥”到精準靶點突破

RAS蛋白的結構、信號傳導及致癌性在不同腫瘤類型中的分布

RAS基因家族（KRAS、NRAS、HRAS）突變約占所有人類癌癥的20%，每年影響約340萬新發患者。其中KRAS突變最為常見，在胰腺癌（90%）、結直腸癌（45%）和非小細胞肺癌（34%）中高發。長期以來，KRAS因缺乏傳統藥物結合位點被視為“不可成藥靶點”，直至2013年科學家發現其Switch II口袋，才為G12C突變特異性抑制劑開發奠定基礎。

第一代KRASG12C抑制劑通過共價結合突變半胱氨酸，將KRAS鎖定在失活GDP結合狀態，從而阻斷下游致癌信號。臨床數據顯示，sotorasib在經治非小細胞肺癌患者中客觀緩解率（ORR）達37.1%，中位無進展生存期（PFS）為6.8個月；adagrasib的顱內ORR為33%，凸顯其穿越血腦屏障的潛力。然而，耐藥性通常在數月內出現，成為療效持續的主要障礙。

耐藥機制揭秘：遺傳與非遺傳途徑并存

KRAS G12C OFF狀態抑制劑在各類癌癥中的臨床療效與耐藥機制

研究發現，KRASG12C抑制劑的耐藥機制復雜多樣：

• 遺傳性耐藥：約60%的患者出現RAS/MAPK通路再激活，包括KRAS擴增、次級突變（如G12D、G13D）及Switch II口袋突變（如R68、Y96位點）。

• 非遺傳性耐藥：涉及RTK（如EGFR）反饋激活、YAP/TAZ信號通路逃逸及上皮-間質轉化（EMT）等細胞可塑性變化。尤其在結直腸癌中，EGFR介導的野生型RAS再激活是主要耐藥原因，聯合EGFR抑制劑可將ORR提升至34%-62.5%。

新一代抑制劑：三管齊下拓寬治療邊界

新型KRAS抑制劑：分類與作用機制

針對耐藥與更廣泛的KRAS突變，新興抑制劑可分為三大類：

1.突變選擇性抑制劑：

• ON狀態抑制劑：如elironrasib（RMC-6291）通過分子膠機制與環孢素A形成三聚體，直接靶向GTP結合態KRASG12C，對Switch II口袋耐藥突變有效。

• G12D抑制劑：zoldonrasib（RMC-9805）憑借氮丙啶彈頭共價結合天冬氨酸，在胰腺癌和肺癌中ORR分別達30%和61%；GFH375雙狀態抑制ORR為41%-58%。

2.泛KRAS抑制劑：如BI-3706674靶向多種KRAS突變及野生型擴增，覆蓋90%的KRAS驅動腫瘤。

3.泛RAS抑制劑：daraxonrasib（RMC-6236）通過三聚體機制抑制KRAS、NRAS、HRAS的GTP活性狀態，在胰腺癌和肺癌中ORR為25%-38%，且對G12C抑制劑耐藥模型有效。

挑戰與未來展望

盡管前景廣闊，KRAS抑制劑仍面臨毒性管理、耐藥機制異質性等挑戰。未來方向包括：

• 聯合策略：如KRAS抑制劑與免疫檢查點抑制劑、SHP2抑制劑或TEAD抑制劑的組合，已在早期臨床試驗中顯示協同潛力。

• 早期應用：將療法前移至新輔助或輔助治療階段，可能克服腫瘤異質性帶來的耐藥問題。

• 創新技術：PROTAC降解劑（如ASP3082）通過泛素化系統清除KRASG12D蛋白，為不可成藥靶點提供新思路。

KRAS靶向治療已從概念驗證步入精準攻堅階段，下一代抑制劑的核心使命是將短期緩解轉化為長期生存，最終讓更多RAS驅動癌癥患者受益。隨著十余項III期臨床試驗的推進，KRAS抑制劑有望在未來五年內重塑肺癌、腸癌和胰腺癌的治療格局。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00010-3

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