王志杰教授：2025年EGFR突變NSCLC靶向聯合化療進展盤點

前言

近年來，為進一步突破EGFR-TKI單藥一線治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的療效瓶頸，靶向聯合模式的臨床探索正逐漸深化。從全球首個取得陽性結果的FLAURA2研究到聚焦中國人群的AENEAS2研究，多項III期臨床數據證實，三代EGFR-TKI聯合化療顯著延長無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），重塑了一線治療標準。同時，針對腦轉移、L858R突變及共突變等特殊患者群體，靶化聯合策略展現出更顯著的臨床獲益，推動肺癌治療向更精細化、個體化方向演進。2026年1月25日，在CACA 2025肺癌新進展年度盤點大會中，中國醫學科學院腫瘤醫院王志杰教授系統盤點了EGFR陽性NSCLC靶化聯合治療的關鍵進展、挑戰與未來趨勢，為臨床實踐和探索提供權威參考。

EGFR陽性NSCLC治療策略的演進與挑戰

如今，在EGFR陽性NSCLC的一線治療中，三代EGFR-TKI已經超越一/二代，成為了標準治療模式。然而，單藥一線治療療效逐漸進入瓶頸，中位PFS達到20個月左右難以再提高，進一步優化治療模式成為必然趨勢。EGFR-TKI與化療藥物的作用機制可形成互補，通過精準與廣譜的雙重殺傷作用，達到協同增效。在臨床研究中，三代EGFR-TKI與化療的聯合治療模式顯著延長了中位PFS，突破了既往EGFR-TKI單藥一線治療的邊界。

聯合治療：突破TKI單藥治療局限

FLAURA2研究是首個取得陽性結果的探索三代EGFR-TKI聯合化療的III期臨床研究，這項開放標簽、隨機、對照、III期研究評估了奧希替尼聯合或不聯合培美曲塞+鉑類一線治療EGFR突變NSCLC的療效和安全性。研究成功達到主要終點，無論是研究者還是BICR評估，奧希替尼聯合培美曲塞+鉑類對比奧希替尼單藥均取得了PFS顯著延長，OS同樣取得獲益。該研究給予了臨床中應用靶化聯合模式的信心。

AENEAS2研究是首個聚焦中國原研靶向藥聯合化療治療方案及全中國人群的研究。該研究評估了阿美替尼聯合含鉑化療治療EGFR敏感突變陽性晚期NSCLC患者的療效和安全性，以探索適用于中國人群的靶化聯合方案。研究成功達到主要終點，BICR評估的中位PFS達到28.9個月，對比單藥延長了10個月（18.9個月），OS尚未成熟但觀察到統計學差異。在第一次中期分析時，OS對比顯示AENEAS2研究的HR值（0.44）優勢明顯，更早呈現出OS的獲益趨勢。

腦轉移在EGFR突變患者中發生率高，一/二代TKI帶來的臨床獲益有限，盡管三代TKI的療效更好，但該部分患者仍然需要予以更多關注。AENEAS2研究中將中樞神經系統（CNS）是否轉移作為預設分層因素，阿美替尼聯合化療，腦轉移亞組的中位PFS高達26.3個月，超過2年，將疾病進展或死亡風險降低44%，客觀緩解率（ORR）達到88.2%。

另一個值得關注的特殊群體是L858R突變患者，這部分患者容易發生惡性胸腔積液，總體預后較差。AENEAS2研究中，阿美替尼聯合化療，L858R亞組降低了48%的疾病進展或死亡風險，中位PFS達到26.3個月。此外對于＜65歲年輕患者及PS 0分患者，阿美替尼聯合化療的中位PFS均突破30個月。

共突變背景下的EGFR陽性NSCLC精細化治療

共突變富集源于腫瘤進化，與耐藥、臨床獲益及預后等息息相關。在EGFR突變陽性患者中，以TP53突變為代表的抑癌基因突變更為常見，驅動基因的合并較少。超過92.9%的EGFR突變患者具有1種以上的共突變，平均包括2.58±1.7個共突變；多驅動基因共突變并不常見，發生率僅為1.5%。對于EGFR伴共突變患者，其共突變頻率隨治療線數的增加而增加，一、二代EGFR-TKI單藥治療共突變患者，中位PFS顯著縮短，僅為約6-7個月，即使三代EGFR-TKI單藥治療伴部分共突變的NSCLC患者，中位PFS同樣可能顯著縮短。因此，合并共突變的患者更需要聯合治療策略。

對于EGFR陽性伴常見共突變的患者，可選治療策略包括EGFR-TKI+化療、EGFR-TKI+靶向等。王潔教授在2025年WCLC大會口頭報告的ACROSS研究為共突變患者帶來了新的治療選擇，這是首個聚焦在EGFR突變和腫瘤抑制基因（TSG）突變的靶化聯合研究。研究中，針對EGFR/TSG共突變人群，阿美替尼聯合化療顯著提升PFS，將疾病進展或死亡風險降低45%。

此外，EGFR-TKI聯合抗血管生成藥物也具有協同作用。RELAY研究顯示，EGFR-TP53共突變患者接受靶向治療聯合雷莫蘆單抗抗血管治療，PFS顯著改善；ACTIVE研究、ALTER-L004研究也顯示了聯合治療帶來的更好療效。

總結與展望

靶化聯合成功為EGFR突變全人群帶來顯著獲益且安全有效，而對于腦轉移、L858R、共突變等特殊患者群體，靶化聯合帶來的獲益更為顯著。除此之外，也有一些值得關注的探索方向，例如探索阿美替尼聯合口服長春瑞濱治療EGFR突變初治晚期NSCLC患者的雙口服模式，ORR可達90.9%；MARIPOSA研究同樣在合并共突變人群中取得亮眼表現；新型抗體偶聯藥物（ADC）iza-bren聯合奧希替尼治療局晚期或轉移性EGFR突變NSCLC，ORR達到100%。總之，多項靶向聯合研究不斷涌現，預示著聯合治療新時代的到來。

另一方面，在監測療效方面，ctDNA檢測可提示靶向治療療效有限的患者群體。例如多中心、開放、隨機、對照III期臨床研究FLAME研究探索了奧希替尼聯合化療一線治療EGFR未清除晚期NSCLC患者的療效和安全性，這項研究提出了“動態分型診治”的新模式。

總體來說，多種新型一線聯合治療方案正在探索中，帶來OS改善是評估新型治療方案的金標準，期待未來更多臨床方案為患者帶來更長的生存獲益。