突破分析瓶頸！武漢大學陳素明團隊開發工具攻克蛋白質交聯質譜分析關鍵難題

第五屆單細胞與空間組學論壇

近日，武漢大學陳素明團隊在國際知名期刊《Nature Communications》發表了一項突破性研究：研究團隊開發的XL-MSDigger平臺，通過深度學習技術攻克了交聯質譜（XL-MS）數據分析中的關鍵難題，為蛋白質結構解析、蛋白相互作用網絡研究及疾病機制探索提供了更強大的工具。該研究有望推動腫瘤、遺傳病等領域的精準診療創新。

Deep4D-XL 模型的框架與性能比較

技術瓶頸與創新突破

大規模交聯肽段四維信息數據集的構建及 Deep4D-XL 模型的性能

交聯質譜技術能夠通過化學交聯劑捕獲蛋白質在天然狀態下的三維結構及相互作用信息，是生命科學領域的重要研究手段。然而，傳統數據分析方法存在假陽性率高、覆蓋范圍有限等問題，尤其難以處理低豐度交聯肽或復雜蛋白質復合體。

研究團隊開發的XL-MSDigger平臺，其核心為深度學習模型Deep4D-XL。該模型首次實現了對交聯肽的多維信息精準預測，包括保留時間（RT）、碰撞截面（CCS）和碎片離子強度。實驗表明，Deep4D-XL的預測精度顯著優于現有工具（如xiRT），在多個獨立數據集上均表現出更高穩定性和準確性。

XL-MSDigger 的功能模塊與工作流程

三大核心功能提升分析效能

XL-MSDigger 中基于 DDA 的交聯質譜分析重評分方法的性能

1.深度挖掘DDA數據：

XL-MSDigger通過深度學習重評分算法，對數據依賴性采集（DDA）的XL-MS數據進行了優化。在40個HeLa細胞交聯蛋白質組樣本中，平臺將蛋白質間交聯肽的識別數量提升了106.9%，相關蛋白相互作用（PPIs）數量增加76.3%，且結果可靠性更高。

2.實現DIA分析的FDR精準控制：

針對數據非依賴性采集（DIA）技術，平臺首次構建了交聯肽的誘餌譜庫，并結合神經網絡重評分算法，解決了DIA-XL-MS中假發現率（FDR）評估缺失的難題。在20個DIA數據集中，目標交聯前體離子識別數量提升約5倍，且目標與誘餌肽的評分分布分離度顯著改善。

3.預測譜庫推動靶向分析：

基于Deep4D-XL生成的預測譜庫，XL-MSDigger支持無需實驗譜庫的DIA交聯分析。在針對HSP90AA1等關鍵蛋白的靶向研究中，DIA分析識別出的蛋白相互作用數量遠超傳統DDA方法，為低豐度相互作用研究提供了新路徑。

XL-MSDigger 中基于 DIA 的交聯質譜分析重評分方法的有效性

基于預測譜庫的 DIA 交聯質譜分析

研究意義與未來展望

該平臺在多種實驗設置（如不同質譜儀器、可切割/不可切割交聯劑）中均表現出強適用性，為蛋白質結構生物學、疾病相關蛋白復合體研究及藥物靶點發現提供了高效工具。例如，在腫瘤研究中，XL-MSDigger可更全面地繪制蛋白相互作用網絡，助力揭示致癌機制；在精準醫療中，其高靈敏度特性有助于發現疾病生物標志物。

XL-MSDigger是首個整合多維預測與DDA/DIA雙模式分析的XL-MS通用解決方案。未來研究團隊將進一步優化模型，推動其在規模化蛋白質組學研究中的應用。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-69489-8

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