聯合策略！南方醫科大學南方醫院：結直腸癌治療創新策略

近日，南方醫科大學南方醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“PRELID1 and VDAC3 Coordinate a Senescence-Like State in Germinal Center B Cells to Promote IL-7–Driven Antitumor Immunity in Colorectal Cancer”，本研究中，研究人員構建了單細胞轉錄組分析和 B 細胞缺陷小鼠的 Bgc 過繼轉移模型，并進行了多方面的驗證，以確認靶向PRELID1–VDAC3–IL-7 軸可增強對 PD-L1 抗體免疫治療的敏感性。從機制上講，研究人員發現生發中心 B 細胞中存在一種衰老樣狀態，通過促進白細胞介素 -7（IL-7）的分泌和緩解 CD8+ T 細胞的耗竭，增強結直腸癌（CRC）的抗腫瘤免疫。具體而言，這種衰老樣狀態是由 PRELID1 和 VDAC3 通過協同調節 Bgc 細胞中的線粒體 - 溶酶體相互作用來驅動的，從而增強 IL-7 分泌，并促進與 CD8+ T 細胞的功能性相互作用，以維持抗腫瘤免疫。總之，本研究結果支持將靶向衰老樣 Bgc 細胞中 PRELID1–VDAC3–IL-7 軸的靶向治療與抗 PD-L1 免疫治療相結合，作為結直腸癌的一種聯合治療策略。

結直腸癌免疫療法：如何讓更多患者受益？

01

結直腸癌（CRC）是全球范圍內最致命的惡性腫瘤之一。在所有癌癥類型中，CRC 的全球發病率位居第三。近年來，免疫檢查點阻斷（ICB）療法顯著改善了包括黑色素瘤、乳腺癌、非小細胞肺癌和胃腸道腫瘤在內的多種癌癥的臨床療效。盡管取得了成功，但目前 ICB 療法僅限于轉移性結直腸癌（mCRC）中存在 DNA 錯配修復缺陷（dMMR）或高微衛星不穩定性（MSI-H）的患者，這類患者僅占所有 CRC 病例的約 15%。當前研究的一個關鍵挑戰是將免疫療法的治療益處擴展到更廣泛的 CRC 患者群體。

Bgc 細胞中的衰老樣狀態促進 IL-7 分泌，從而增強結直腸癌的抗腫瘤免疫反應

02

鑒于 Bgc 細胞中的衰老樣狀態可緩解 CD8+T 細胞的耗竭，研究人員接下來試圖闡明其潛在機制。研究人員從整體數據集中篩選出 CD8+T 細胞，并通過差異基因表達分析，基于對數倍數變化確定了 pCR 組中上調最多的十種蛋白質。為了評估 Bgc 細胞來源的 IL-7 的功能相關性，通過酶聯免疫吸附測定（ELISA）檢測了不同 B 細胞亞群的 IL-7 分泌水平。接下來，研究人員利用小鼠原位盲腸腫瘤模型，進行了 PRELID1 敲低 Bgc 細胞或 NC Bgc 細胞的過繼轉移。免疫組化分析證實，接受 PRELID1 敲低 Bgc 細胞的腫瘤中，腫瘤內 B 細胞的 IL-7 表達顯著升高。進一步通過 ELISA 驗證，證實 PRELID1 敲低促進了小鼠原代 Bgc 細胞和 GM12878 細胞的 IL-7 分泌，而 VDAC3 過表達則逆轉了這一效應。流式細胞術分析相應地證實，與 PRELID1 敲低 Bgc 細胞共培養可上調 CD8+T 細胞的 IL-7R 表達，而 VDAC3 過表達則逆轉了這一效應。免疫組化和多重免疫熒光聯合證實，pCR 組中 Bgc 細胞的 IL-7 表達上調。相應地，多重免疫熒光證實，pCR 組中 CD8+細胞的 IL-7R 表達上調。皮下腫瘤形成實驗表明，給予抗 IL-7Rα 抗體可逆轉由 PRELID1 敲低的 Bgc 細胞過繼轉移所誘導的腫瘤生長抑制。為評估 Bgc 細胞中 PRELID1 敲低的腫瘤抑制作用是否依賴于 CD8+T 細胞，研究人員在小鼠模型中給予抗 CD8 抗體。CD8+T 細胞耗竭消除了 PRELID1 缺陷型 Bgc 細胞對腫瘤生長的抑制作用。接下來，研究人員用 Bgc 細胞和抗 PD-1 單克隆抗體的組合療法治療 MC38 腫瘤荷瘤小鼠。與單藥治療組相比，聯合治療導致 MC38 腫瘤生長減緩。然而，這種抑制作用被抗 IL-7Rα 所逆轉。流式細胞術分析顯示腫瘤浸潤 CD8+T 細胞中 IL-7R 表達水平相應變化。

PRELID1 敲低會誘導 Bgc 細胞分泌白細胞介素 -7，而這種效應會因 VDAC3 過表達而逆轉

結論

03

總之，本研究確定了PRELID1-VDAC3-IL-7 軸是調節結直腸癌抗腫瘤免疫的一個有前景的治療靶點。靶向這一軸的治療具有重要的臨床潛力，能夠克服免疫抵抗，重塑腫瘤微環境，并提高現有免疫療法的療效。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521951

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