解析降脂新藥

近來，有一個新聞比較令人振奮。在一些媒體的宣傳下，令人感覺到神藥好像指日可待了。說是新的降脂藥物出現了。默沙東研發的口服環肽類PCSK9抑制劑，分子量約1612，用于降低低密度脂蛋白膽固醇（就是LDL-C），在注射藥物劑型基礎上延伸發展出來。因為國際上所有的藥品企業都是開發出了某個成分的東西之后，每個公司都會繼續在這個基礎上進行自己的研發，生產出不一樣商品名的藥物。那么默沙東這個道理是一樣的藥物，但是它是口服的，不是注射的。使用上就方便多了，但是他還要解決在腸道吸收的問題。有些人甚至已經在新聞的標題上說要替代目前的經典藥物他汀類。

聽起來好像很樂觀，不過醫學界認為，盡管他汀類藥物是當前降脂治療的基石，就算是確實部分患者使用后，血脂仍不達標，或無法耐受其副作用。不過，他汀是最物美價廉的，這個是目前不可撼動的基礎藥物。

目前已上市的PCSK9抑制劑是新型降脂藥物，均為注射劑，需定期注射，給患者帶來一定不便與心理負擔，影響了長期用藥依從性。（因此，研發既強效又便捷的口服降脂藥，成為醫學界和患者的共同期待。）也就是說，先不論價格，先得開發出來，有這個概念的意思。也就是說科學總是要進步的，這個方向沒問題。按照正規的說法，國內外權威指南（如《2018 AHA血脂管理指南》、《超高危ASCVD患者血脂管理中國專家共識》）推薦，在他汀類藥物聯合依折麥布治療后LDL-C仍未達標的患者，可聯合應用PCSK9抑制劑（如商品名瑞百安的藥物）。也就是說不要以為圖省事兒，或者說愿意有錢就買的那種，必須是那種家族性的，很難治的，或者聯合治療都不管用的，再考慮用這個藥。

現在有些高凈值人群和注意自己健康的人士已經去打算用該類藥物的口服版了。今天稍微分析一下這種新藥是否安全和實用。 經典藥物他汀是抑制肝臟膽固醇合成，就是HMG-CoA還原酶，間接上調LDL受體。但會代償性升高PCSK9蛋白，部分削弱降脂效果，不過，就只是一點，沒有那么的夸張。也就是說這個經典老藥還沒有那么的差，如果你看到誰說它特別特別的差，完全吃不得了，那恐怕是想讓你買貴藥的。

另有“6%規則”，就是說劑量翻倍的話，僅增約6%降幅。所以我們是不建議自己隨便加量的！

口服PCSK9抑制劑（如MK-0616）是小分子環肽，直接阻斷PCSK9與LDL受體結合，避免受體降解，顯著提升肝臟清除LDL-C能力。

機制與注射型PCSK9抑制劑（依洛尤單抗等）相同，但分子類型與給藥途徑革新了。

他汀藥最大優點是臨床應用超30年，是指南一線基石藥物。集采后月費用常低于15元（如阿托伐他汀），是醫保全覆蓋，穩定和便宜是最大的優點。就算是自費去購買進口藥里最貴的這種口服藥也不會很貴，所以使用這種藥等于是保底用的。

口服PCSK9抑制劑在現階段，定位為補充工具，目前還沒有上市。潛在適用場景包括他汀不耐受者、家族性高膽固醇血癥、注射恐懼且經濟條件允許的高危患者。剛才說了，絕非能馬上替代他汀的意思。

在服藥便利性上，他汀為每日口服，口服PCSK9抑制劑也是口服，理論上依從性優于注射劑，但實際體驗待臨床驗證，就是說雖然方便，不過鑒于高價和沒有長期的臨床研究，暫時不建議太期待。也就是說不能盲目期待這個還沒有上市的藥物，暫時要先依賴目前最穩定的臨床治療手段，有條件的話可以用基因檢測，確認自己的臨床用藥基因位點，選擇合適的藥物。

重要的是，對甘油三酯的抑制效果，他汀的效果目前優于該新藥，是25%~35% vs 10%~15%。不過，對脂蛋白a的抑制，新藥效果好一些。目前要強調的是，基礎治療是不可動搖的，血壓與LDL-C雙達標是核心目標。五大類降壓藥（CCB/ACEI/ARB等）聯合他汀，是當前循證最充分、性價比最高的方案，例如，ASCOT-LLA試驗證實聯合治療心血管事件風險再降36%。

另外對于那些有專業醫藥知識的人士，再說兩句延伸的小問題。就是比如說對于環肽類，要考慮通過結構修飾，比如N-甲基化和D-氨基酸嵌入等抵抗胃腸道的蛋白酶降解，比如他們的肝首過效應清除率、腸道滲透性等等的定量關系也是臨床劑量設計的一些設計問題。另外他們調控上的一些機制，就要考慮到靶點干預藥物的脫靶效應。比如說組織分布差異，比如腸道濃度在局部比較高的話，是不是有其他的反應。比如引發注射型沒有觀察到的那些腸道免疫微環境的困擾。另外就是口服制劑，那真實世界當中的依存性波動會導致它的作用肯定是大于注射劑的，那么這個獲益能不能等同于臨床上說的硬終點獲益，需要其他的動態藥效模型，還需要將來的工作來研究。另外有些人會說他汀不耐受，但是也不能直接套用這類人群，未必能讓他直接用這個新藥。用通俗的話說就是，如果他汀不耐受的話，并不見得就耐受這個。也可能會有其他要研究的一些計算因素在里邊，例如，需要考慮其他的肌酸激酶動態監測加上基因分型的研究。

還有就是在某些合并其他癥狀的患者當中，比如說合并了高血壓什么的，需要連用其他藥物，還有一些患者需要連用抗血小板藥物的時候，還需要警惕出血方面風險，這些都要計算在內。但是根據目前研究的話，暫時沒有查到該類新藥在這方面的聯合作用說明。

并不是說像以前筆者介紹的所謂抗癌的疫苗那樣，你有錢也好，你愿意也好，你就花錢出國打針去了，并不是這樣的。所以媒體剛說了一個事情之后，大家要考慮一下，他是否是通過了真正的驗證，他是否是有了足夠的臨床研究的數值，然后再考慮你是不是能用這個藥。所以直接用人話說，就是目前的臨床經典藥物屬于便宜，量大，絕大多數副作用可以通過減量或者是基因檢測來調試。如果實在受不了的那些也會用聯合用藥。比如普通人中如果有某些人血壓和血脂都高，可能會用氨氯地平加阿托伐他汀，或者其他類似的東西。如果加CYP3A4代謝的口服PCSK9抑制劑，那么目前要通過模型預測三個藥連用的時候的問題，比如說還要看看有些患者需要進行治療，藥物監測這都是需要用模型監測來觀察。

目前。在一個患者的生命周期之內，也就是說某些中老年患者目前比如說還有三四十年的健康壽命用藥可以穩定下來，那我們就說不要等，先用這些經典的用藥，然后過一段時間，可能新藥已經穩定了，或者發展出來其他的更好更快捷的東西，再考慮聯合用藥。

所以應該理性看待新藥，即使未來口服PCSK9抑制劑上市，超高成本和適用人群限制，決定了它僅是特定場景的補充選擇。對絕大多數患者，規范使用他汀加基礎降壓藥加生活方式干預，比如說仍然會建議大家低鹽，適當控制脂肪攝入，并且適當進行身體鍛煉，遵醫囑用藥，不要瞎吃保健品，這就還是現在獲益最大、最可行的路徑。