同一種機(jī)制，既讓我們記住，也可能讓我們受苦

2024年7月一個下雨的日子，蒂姆·布利斯（Tim Bliss）和特耶·勒莫（Terje L?mo）心情格外愉快，一邊享用早午餐一邊談笑風(fēng)生，時不時拍桌子強(qiáng)調(diào)自己的觀點。他們在挪威奧斯陸附近勒莫的家中會面，此行是為了撰寫關(guān)于已故神經(jīng)科學(xué)家佩爾·安德森（Per Andersen）的文章。五十多年前，他們正是在安德森的實驗室里完成了具有開創(chuàng)意義的實驗。

這兩人一生只共同發(fā)表過一篇研究論文，那是在1973年。但這項工作如今被視為學(xué)習(xí)與記憶研究的一個轉(zhuǎn)折點。這篇發(fā)表于《生理學(xué)雜志》（Journal of Physiology）的論文首次證明，當(dāng)一個神經(jīng)元——即在神經(jīng)系統(tǒng)中接收和傳遞信號的細(xì)胞——足夠頻繁地向另一個神經(jīng)元發(fā)送信號時，后者在此后面對新的信號時會作出更強(qiáng)烈的反應(yīng)，而且這種增強(qiáng)并非只持續(xù)幾秒或幾分鐘，而是可以持續(xù)數(shù)小時。

人們花了數(shù)十年才完全理解他們研究的意義，但布利斯和勒莫當(dāng)時已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一件重大之事：一種被稱為“長時程增強(qiáng)作用”（long-term potentiation，LTP）的現(xiàn)象。如今研究人員知道，LTP是大腦學(xué)習(xí)和記憶能力的基礎(chǔ)。今天，科學(xué)界普遍認(rèn)為，LTP在加強(qiáng)神經(jīng)元之間的連接——即突觸——中發(fā)揮著重要作用，使大腦能夠根據(jù)經(jīng)驗進(jìn)行調(diào)整。越來越多的證據(jù)還表明，LTP可能在多種問題中起關(guān)鍵作用，包括記憶缺陷和疼痛障礙。

布利斯和勒莫此后再未共同發(fā)表研究論文。事實上，他們很快就停止了對LTP的研究——布利斯中斷了大約十年，而勒莫則終其一生未再涉足這一領(lǐng)域。盡管兩人知道他們發(fā)現(xiàn)了重要現(xiàn)象，但起初那篇論文“并沒有引起太大轟動”，布利斯說。

早在20世紀(jì)70年代初，神經(jīng)科學(xué)家埃里克·坎德爾（Eric Kandel）就已經(jīng)證明，某些簡單形式的學(xué)習(xí)可以用突觸中的化學(xué)變化來解釋——至少在一種海蛞蝓身上是如此。但科學(xué)家當(dāng)時尚不清楚，這類發(fā)現(xiàn)是否同樣適用于哺乳動物，或者是否能夠解釋更復(fù)雜、持續(xù)時間更長的學(xué)習(xí)形式，例如那些可能持續(xù)數(shù)年的記憶形成。

記憶的起源

勒莫最初發(fā)現(xiàn)LTP時，其實是在尋找別的東西。在奧斯陸，他研究的是一個名為海馬體的腦區(qū)，一些證據(jù)表明它在哺乳動物的記憶儲存中起關(guān)鍵作用。勒莫想知道，反復(fù)施加電刺激——大致模擬神經(jīng)元信號——是否會使海馬神經(jīng)元對后續(xù)刺激更加敏感，正如先前研究所暗示的那樣。為此，他在活體兔子的大腦中向神經(jīng)元施加定時的電脈沖。令他驚訝的是，這些細(xì)胞的反應(yīng)增強(qiáng)了，而且有時持續(xù)時間超過幾分鐘。但這種持久效應(yīng)的研究非常耗時，而他手頭還有許多其他工作要做。

就在這時，英國神經(jīng)科學(xué)家蒂姆·布利斯來到奧斯陸。在加拿大麥吉爾大學(xué)攻讀博士期間，他曾試圖在貓的大腦中找到類似現(xiàn)象，卻未能成功。因此，當(dāng)他聽說勒莫那項引人入勝的發(fā)現(xiàn)后，說服對方每周抽出一天時間繼續(xù)深入研究。

他們使用示波器，將神經(jīng)元的電反應(yīng)顯示為波形。他們會把每一次反應(yīng)拍攝下來，以便之后分析，從而比較那些未受刺激的神經(jīng)元與那些被頻繁刺激的神經(jīng)元的活動差異。

膠片在他們共同工作的奧斯陸市中心神經(jīng)生理學(xué)研究所（Institute of Neurophysiology）沖洗出來，然后懸掛在樓梯間晾干，從頂層一直垂到地下室。之后，他們會坐在燈箱前，用印有毫米方格的紙張測量并比較所拍攝到的反應(yīng)幅度。

結(jié)果清晰無誤：經(jīng)過幾次短暫的高頻刺激后，電振蕩的幅度會增強(qiáng)，并可持續(xù)長達(dá)10小時，這表明兔子海馬體中的神經(jīng)元對刺激作出了更強(qiáng)烈的反應(yīng)——這種持久變化后來被稱為“長時程增強(qiáng)作用”。這看起來極像許多科學(xué)家所懷疑的學(xué)習(xí)與記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)。

“哦，那真是太棒了，”勒莫說。“我們當(dāng)時非常興奮，”布利斯補(bǔ)充道。但他們還不打算馬上發(fā)表論文：首先，他們想更好地理解自己的發(fā)現(xiàn)。于是，當(dāng)兩人先后搬到倫敦，在不同機(jī)構(gòu)工作時，他們?nèi)悦恐芟嗑劾^續(xù)實驗。然而令他們沮喪的是，他們無法重復(fù)最初的實驗結(jié)果。1971年勒莫回到奧斯陸，在原來的實驗室再次嘗試時，實驗依然失敗。

多年之后回顧，他們認(rèn)為第二輪實驗所用的兔子很可能處于壓力之下。如今人們已經(jīng)知道，壓力會在海馬體某些區(qū)域增強(qiáng)LTP，但在另一些區(qū)域抑制它——其中就包括勒莫和布利斯當(dāng)年測量神經(jīng)元活動的那一區(qū)域，勒莫解釋說。

由于重復(fù)早期結(jié)果如此困難，勒莫決定轉(zhuǎn)向研究神經(jīng)元與肌肉如何相互作用。與此同時，布利斯在實驗中讓兔子保持清醒、而非鎮(zhèn)靜狀態(tài)，并在其腦內(nèi)植入電極，成功觀察到了LTP。正是他在這一研究中的合作者托尼·加德納-梅德溫（Tony Gardner-Medwin）推動將兩項研究背靠背發(fā)表。1973年，在多年拖延之后，布利斯和勒莫終于發(fā)表了那篇論文。

學(xué)習(xí)機(jī)制

麻省理工學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家馬克·貝爾（Mark Bear）說，布利斯和勒莫最初發(fā)現(xiàn)的這一現(xiàn)象，“當(dāng)時并沒有像今天這樣吸引廣泛關(guān)注。”貝爾補(bǔ)充說，當(dāng)他1979年讀研究生時，LTP“甚至還沒寫進(jìn)教科書。”不過，已有一小批不斷壯大的研究者對此產(chǎn)生了濃厚興趣。

到20世紀(jì)80年代初，多項技術(shù)進(jìn)步使LTP的研究變得更加可行。例如，研究人員可以使用從大腦中取出的海馬體切片，并在體外維持其存活；這樣，他們就能利用藥物阻斷或激活突觸中不同的蛋白質(zhì)，從而觀察這些操作如何影響LTP。

這種方法揭示，在神經(jīng)細(xì)胞表面有兩種受體——專門負(fù)責(zé)跨膜傳遞信號的蛋白質(zhì)——是LTP發(fā)生所必需的。研究人員根據(jù)用來激活它們的人工分子，將其命名為AMPA受體和NMDA受體。研究還表明，發(fā)送信號的神經(jīng)元釋放一種名為谷氨酸的分子，是在海馬體許多突觸中產(chǎn)生LTP的關(guān)鍵步驟。

一旦這些關(guān)鍵分子被確認(rèn)，科學(xué)家便開始測試：阻斷或增強(qiáng)LTP是否會影響實驗動物的學(xué)習(xí)能力。例如，在20世紀(jì)80年代一系列重要實驗中，神經(jīng)科學(xué)家理查德·莫里斯（Richard Morris）發(fā)現(xiàn)，給大鼠注射一種阻斷NMDA受體的藥物，會削弱它們學(xué)習(xí)走迷宮的能力——而未經(jīng)處理的大鼠則能輕松掌握路線。此外，當(dāng)未經(jīng)處理的嚙齒動物學(xué)習(xí)時，它們的海馬體中確實會出現(xiàn)類似LTP的突觸變化。

不過，當(dāng)時仍不清楚的是：誘導(dǎo)并維持LTP的分子事件順序究竟是什么，以及關(guān)鍵變化發(fā)生在發(fā)送信號的神經(jīng)元，還是在接收信號的神經(jīng)元中。這一問題引發(fā)了爭論。“很多自負(fù)的人進(jìn)入了這個領(lǐng)域，”布利斯說。“而自負(fù)的人總是追逐重大問題，”勒莫補(bǔ)充道。貝爾雖然沒有直接參與爭論，但仍記得在一次冬季會議上，和研究LTP的科學(xué)家一起乘坐滑雪纜車時的情景。“他們一路上都在貶低對方的觀點，因為每個人對發(fā)生的機(jī)制都有不同看法，”他說。

海馬體中的連接

最終，雙方的觀點都有道理。LTP始于接收信號的神經(jīng)元，但在大多數(shù)情況下，發(fā)送信號的神經(jīng)元也會很快發(fā)生變化。除少數(shù)例外，在一個因反復(fù)使用而得到強(qiáng)化的突觸中——至少在海馬體中一個研究得較為透徹、名為CA1的區(qū)域（該區(qū)域參與空間記憶的形成與提取）——通常會發(fā)生如下過程。

首先，發(fā)送神經(jīng)元將谷氨酸釋放到兩個神經(jīng)元之間的突觸間隙。隨后，谷氨酸分子與接收神經(jīng)元表面的AMPA受體結(jié)合。當(dāng)谷氨酸與AMPA受體結(jié)合時，受體構(gòu)象發(fā)生改變，在細(xì)胞膜上打開通道，使鈉離子流入細(xì)胞。

鈉離子的流入會降低神經(jīng)元膜兩側(cè)的電位差，使細(xì)胞內(nèi)部相對于外部變得不那么負(fù)，這一過程稱為去極化（depolarization）。此時，LTP尚未真正發(fā)生。但如果谷氨酸的釋放和AMPA受體的激活在一定時間范圍內(nèi)足夠頻繁——在實驗中通常以每秒100次刺激來誘導(dǎo)LTP——由此產(chǎn)生的去極化將促使接收細(xì)胞表面的另一種重要受體，即NMDA受體，打開其自身的通道。

這會允許鈣離子流入細(xì)胞，從而啟動一系列分子反應(yīng)，使接收神經(jīng)元表面的AMPA受體數(shù)量增加。與此同時，發(fā)送神經(jīng)元也會增加其靠近細(xì)胞表面儲存的谷氨酸數(shù)量。兩者結(jié)合——發(fā)送神經(jīng)元釋放更多谷氨酸，接收神經(jīng)元擁有更多AMPA受體——會使這兩個神經(jīng)元之間的連接增強(qiáng)。這種增強(qiáng)可以持續(xù)數(shù)小時、數(shù)天，甚至數(shù)月。這正是科學(xué)家所稱的長時程增強(qiáng)作用。

當(dāng)電信號沿著一個神經(jīng)元（發(fā)送神經(jīng)元）傳播時，會在它與第二個神經(jīng)元（接收神經(jīng)元）之間的連接處——即突觸——釋放一種化學(xué)物質(zhì)谷氨酸。

谷氨酸分子會附著在接收神經(jīng)元表面的蛋白質(zhì)上，這些蛋白質(zhì)被稱為AMPA受體。當(dāng)谷氨酸結(jié)合后，AMPA受體內(nèi)部的通道被打開，使帶正電的鈉離子流入細(xì)胞。鈉離子的流入降低了細(xì)胞膜兩側(cè)的電荷差（也就是說，使膜發(fā)生去極化）。

隨著接收神經(jīng)元內(nèi)部帶正電的程度增加，第二種蛋白質(zhì)——NMDA受體——被打開，使帶正電的鈣離子流入。去極化程度進(jìn)一步增強(qiáng)。當(dāng)達(dá)到某個閾值時，接收神經(jīng)元會發(fā)出自己的電信號。

如果這些事件頻繁發(fā)生，接收細(xì)胞會通過增加其表面的AMPA受體數(shù)量來作出反應(yīng)，使自己對谷氨酸更加敏感。發(fā)送細(xì)胞也會增加谷氨酸的釋放量。兩種變化共同作用，使接收神經(jīng)元對發(fā)送神經(jīng)元的反應(yīng)增強(qiáng)——這一現(xiàn)象被稱為長時程增強(qiáng)作用。

突觸中的學(xué)習(xí)

關(guān)于LTP在學(xué)習(xí)與記憶中的作用，仍然存在許多未解之謎——尤其是在更難研究的人類身上，相比兔子和大鼠而言更是如此。但布利斯和勒莫1973年的研究開啟了一個全新的研究領(lǐng)域，致力于揭示LTP的機(jī)制。

例如，在他們于20世紀(jì)70年代公布發(fā)現(xiàn)后不久，該領(lǐng)域的先驅(qū)之一——已故的科羅拉多大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家伊娃·菲夫科娃（Eva Fifková）——便開始利用電子顯微鏡研究LTP。電子顯微鏡通過電子束生成高度放大的圖像。德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的神經(jīng)科學(xué)家克里斯滕·哈里斯（Kristen Harris）解釋說：“她會在誘導(dǎo)LTP之后迅速冷凍大腦，然后將其切片、拍照，并把照片打印在紙上。”

菲夫科娃對生長在神經(jīng)元表面那些微小樹狀突起上的“棘突”產(chǎn)生了興趣。這些被稱為樹突棘的結(jié)構(gòu)形態(tài)多樣，有的像蘑菇，有的像荊棘，它們負(fù)責(zé)與其他神經(jīng)元建立新的連接。

通過從照片中剪下這些棘突并稱量紙片重量，菲夫科娃能夠比較參與LTP的棘突與未參與的棘突大小。她發(fā)現(xiàn)，LTP會使這些棘突明顯增大。接下來的邏輯問題是——為什么？“這個問題啟發(fā)了我的整個職業(yè)生涯，”哈里斯說，“我從那時起一直在研究它。”

通過構(gòu)建樹突棘的數(shù)字三維重建模型，哈里斯及其同事證實，LTP確實會導(dǎo)致樹突棘生長。這種生長非常重要，因為它為細(xì)胞內(nèi)部維持LTP所需的復(fù)雜生化機(jī)制騰出了空間。

突觸通常位于距離神經(jīng)元中央部分?jǐn)?shù)百微米的地方，而大部分蛋白質(zhì)合成都在神經(jīng)元的中心區(qū)域進(jìn)行。要維持LTP，就必須在突觸附近組裝新的“本地工廠”，以合成維持所需的蛋白質(zhì)，例如AMPA受體。生成并組裝這些用于增強(qiáng)突觸的分子需要時間，這或許可以解釋為什么我們對重復(fù)接觸的事物學(xué)得更好——最好在每次之間留有一定間隔，哈里斯解釋道。“每一次重復(fù)，連接都會變得更強(qiáng)。”

當(dāng)哈里斯等研究者致力于理解LTP背后的精確分子機(jī)制時，其他科學(xué)家則繼續(xù)將這些基礎(chǔ)研究與動物的學(xué)習(xí)和記憶聯(lián)系起來。例如，貝爾和他在麻省理工學(xué)院的團(tuán)隊，率先證明LTP參與了小鼠恐懼記憶的形成。在2006年的一項實驗中，他們訓(xùn)練小鼠避開一個黑暗區(qū)域——那里它們曾經(jīng)受到過足部電擊。與此同時，研究人員利用電極記錄海馬體神經(jīng)元的反應(yīng)。“果然出現(xiàn)了LTP，”貝爾說：在學(xué)習(xí)之后，這些嚙齒動物的神經(jīng)元表現(xiàn)出與海馬體切片中經(jīng)歷LTP的神經(jīng)元類似的行為。

當(dāng)學(xué)習(xí)帶來痛苦

理解LTP如何促成恐懼與疼痛記憶，或許有助于揭示焦慮障礙和慢性疼痛的成因，并為更好的治療方法指明方向。疼痛對動物的生存至關(guān)重要，它是一種身體受損的信號。“而且它本身也是一種學(xué)習(xí)經(jīng)歷，”多倫多病童醫(yī)院的神經(jīng)科學(xué)家邁克爾·索爾特（Michael Salter）說。“我們把手放在爐子上，然后想：‘哎呀，我不該再這么做了。’”

在過去幾十年里，研究人員發(fā)現(xiàn)，LTP不僅局限于海馬體，還發(fā)生在大腦的其他區(qū)域，例如處理恐懼的杏仁核，以及負(fù)責(zé)感知和推理的大腦皮層。此外，盡管具體機(jī)制有所不同，LTP也可以發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)的其他部分，包括脊髓，索爾特補(bǔ)充說。“在疼痛研究領(lǐng)域，很多人會認(rèn)為，大腦某些區(qū)域，甚至脊髓中的LTP，可能參與了慢性疼痛。”雖然這并非“教科書式的LTP”，他補(bǔ)充道，“但在脊髓中，確實存在增強(qiáng)現(xiàn)象，而且NMDA受體肯定參與其中。”

據(jù)科學(xué)家所知，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大多數(shù)突觸中，都可能發(fā)生某種形式的LTP。索爾特認(rèn)為，在某些情況下，當(dāng)疼痛變成慢性時，可能是因為傳遞疼痛信號的神經(jīng)元發(fā)生了LTP——這種疼痛已不再發(fā)揮最初的保護(hù)作用。研究人員正在尋找一種方法，既能消除慢性疼痛，又不會削弱我們維持安全所需的保護(hù)性疼痛。然而，由于NMDA受體在協(xié)調(diào)全身神經(jīng)活動中扮演著廣泛而核心的角色，干預(yù)措施面臨困難。例如，麻醉劑氯胺酮（ketamine）能夠阻斷NMDA受體，但可能帶來嚴(yán)重副作用。科學(xué)家希望，通過找到靶向NMDA受體不同部分的新方法，能夠開發(fā)出更精確的治療手段。

還有一些科學(xué)家正在思考，如何利用我們對LTP的理解來恢復(fù)或維持癡呆癥患者的記憶、減輕焦慮，甚至提升所有人的學(xué)習(xí)能力。然而，由于LTP在我們諸多行為中都起著核心作用，任何治療方法都必須經(jīng)過謹(jǐn)慎測試，細(xì)節(jié)將決定成敗，勒莫說。“我預(yù)計，真正具有高度針對性的治療還會在相當(dāng)遙遠(yuǎn)的未來。”

例如，癡呆癥中令人困擾的記憶喪失問題，可能需要我們更深入地理解哪些類型的記憶支撐著我們的生活，以及LTP在其中扮演何種角色，索爾特說。“究竟是哪些精確的突觸發(fā)生了LTP，從而編碼了這些記憶？我認(rèn)為我們還沒有回答這個問題，但這是我們可以努力追求的目標(biāo)。”

布利斯對此表示贊同。“大量證據(jù)表明，LTP是記憶存儲生理機(jī)制的核心。但要把所有細(xì)節(jié)都徹底弄清楚，仍是一項持續(xù)進(jìn)行的研究事業(yè)。”

作者：Tim Vernimmen

譯者：EY

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