浙大校友一作Nature論文：發(fā)現(xiàn)CAR-NK細(xì)胞的超級(jí)增強(qiáng)子，突破實(shí)體瘤細(xì)胞治療難題

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T細(xì)胞療法，在治療某些血液腫瘤（例如白血病、淋巴瘤）上取得了革命性成功。然而，對(duì)于占癌癥 90% 以上的實(shí)體瘤（例如肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等），CAR-T 細(xì)胞療法卻常常碰壁。

近年來，基于自然殺傷（NK）細(xì)胞的CAR-NK細(xì)胞療法，因其“現(xiàn)貨型”（off-the-shelf）潛力、安全性更高等優(yōu)勢(shì)備受矚目。但其在實(shí)體瘤治療中同樣面臨一些核心難題——NK 細(xì)胞難以有效浸潤(rùn)腫瘤，在惡劣的腫瘤微環(huán)境中難生存、易耗竭。

2026 年 2 月 25 日，耶魯大學(xué)陳斯迪教授、彭磊副研究員作為共同通訊作者（博士生楊洛嘉為論文第一作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：OR7A10 GPCR engineering boosts CAR-NK therapy against solid tumours 的研究論文。

該研究首次通過兩輪體內(nèi)（

in vivo

論文第一作者楊洛嘉，本科畢業(yè)于浙江大學(xué)，現(xiàn)為耶魯大學(xué)陳斯迪教授實(shí)驗(yàn)室博士研究生

困境：CAR-NK 對(duì)抗實(shí)體瘤的“三重門”

在了解這項(xiàng)新突破之前，我們先看看 CAR-NK 細(xì)胞療法對(duì)抗實(shí)體瘤為何如此艱難——

1、浸潤(rùn)難：實(shí)體瘤組織致密，猶如堅(jiān)固的堡壘，免疫細(xì)胞難以滲透進(jìn)入。

2、生存難：腫瘤內(nèi)部缺氧、缺營(yíng)養(yǎng)、充滿免疫抑制分子，進(jìn)入的免疫細(xì)胞很快功能耗竭。

3、持久作戰(zhàn)難：CAR-NK 細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增和存活時(shí)間有限，難以形成持續(xù)的攻勢(shì)。

傳統(tǒng)增強(qiáng)策略多采用“基因敲除”（利用通過 CRISPR 基因編輯敲除抑制性基因），但這會(huì)增加生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性。有沒有一種更簡(jiǎn)單、更普適的方法，能給 CAR-NK 細(xì)胞直接“加裝”一個(gè)“性能增強(qiáng)包”呢？

發(fā)現(xiàn)：兩大篩選鎖定 OR7A10

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了兩輪精密的體內(nèi)（

in vivo

第一輪：廣撒網(wǎng)（體內(nèi) CRISPR 激活篩選），他們構(gòu)建了一個(gè)能隨機(jī)激活人類全基因組基因的“工具箱”，導(dǎo)入 CAR-NK 細(xì)胞，然后將其注射到患有結(jié)直腸癌的小鼠體內(nèi)。那些能夠在腫瘤中存活并富集的細(xì)胞，其被激活的基因很可能就是能增強(qiáng)抗癌功能的“功臣”。

第二輪：重點(diǎn)驗(yàn)證（體內(nèi)條形碼 ORF 小型篩選），從第一輪篩出的候選基因中，他們選取了排名靠前的 35 個(gè)，在人源原代 CAR-NK 細(xì)胞中進(jìn)行了更精確的驗(yàn)證。這次，每個(gè)基因都被賦予了獨(dú)特的“分子條形碼”，可以精準(zhǔn)追蹤。

結(jié)果令人振奮：一個(gè)名為OR7A10的基因在兩輪篩選中均脫穎而出，成為最強(qiáng)的超級(jí)增強(qiáng)子。

強(qiáng)效：OR7A10 全方位武裝 CAR-NK 細(xì)胞

OR7A10是一種 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，通過不依賴 CRISPR 的、相對(duì)簡(jiǎn)單的 cDNA 過表達(dá)方法，將 OR7A10 導(dǎo)入 CAR-NK 細(xì)胞，就能帶來以下全方位的抗癌能力提升：

• 更多戰(zhàn)力（增強(qiáng)增殖）：CAR-NK 細(xì)胞分裂更快，數(shù)量更多；

• 更強(qiáng)火力（提升殺傷功能）：脫顆粒（釋放殺傷性顆粒）、產(chǎn)生細(xì)胞因子（IFN-γ、TNF）、表達(dá)死亡配體（FasL、TRAIL）的能力均顯著增強(qiáng)；

• 更準(zhǔn)導(dǎo)航（改善浸潤(rùn)）：促進(jìn)趨化因子受體 CXCR2 的表達(dá)，幫助細(xì)胞更精準(zhǔn)地向腫瘤部位遷移；

• 更耐“毒”環(huán)境（抵抗免疫抑制）：在模擬腫瘤微環(huán)境的多種惡劣條件下（例如酸中毒、缺氧、免疫抑制因子 TGF-β、腺苷等），仍能保持強(qiáng)大的殺傷力；

• 更持久作戰(zhàn)（減少耗竭）：細(xì)胞表面的耗竭標(biāo)志物（TIM-3、LAG-3、PD-1 等）表達(dá)降低，意味著它們能戰(zhàn)斗更長(zhǎng)時(shí)間。

• 能量更足（代謝適應(yīng)）：細(xì)胞的線粒體質(zhì)量和耗氧率增加，如同獲得了更強(qiáng)的“發(fā)動(dòng)機(jī)”和“續(xù)航能力”。

簡(jiǎn)而言之，OR7A10 讓 CAR-NK 細(xì)胞變成了更強(qiáng)大、更堅(jiān)韌、更持久的“超級(jí)戰(zhàn)士”。

驗(yàn)證：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)展現(xiàn)驚人療效

理論再完美，也需要實(shí)踐檢驗(yàn)。研究團(tuán)隊(duì)在多種實(shí)體瘤小鼠模型中測(cè)試了 OR7A10 增強(qiáng)的 CAR-NK 細(xì)胞的效果：

• 結(jié)直腸癌模型：OR7A10 增強(qiáng)的 CAR-NK 細(xì)胞能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。

• 乳腺癌模型：效果尤為驚人，所有接受治療的小鼠（5/5）腫瘤完全消失，達(dá)到 100% 完全緩解，并獲得了長(zhǎng)期生存。

• 卵巢癌模型：同樣實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)有力的腫瘤控制和長(zhǎng)期生存。

單細(xì)胞測(cè)序分析進(jìn)一步揭示，OR7A10 重塑了腫瘤內(nèi) CAR-NK 細(xì)胞的整體基因表達(dá)圖譜，激活了 NFAT、JNK 等關(guān)鍵信號(hào)通路，并上調(diào)了與炎癥、細(xì)胞存活相關(guān)的基因。

安全：特異性強(qiáng)，未增加額外風(fēng)險(xiǎn)

一種有效的療法必須是安全的。研究團(tuán)隊(duì)對(duì) OR7A10 增強(qiáng)的 CAR-NK 細(xì)胞進(jìn)行了全面評(píng)估：

• 無基因組風(fēng)險(xiǎn)：全基因組測(cè)序顯示，與對(duì)照細(xì)胞相比，OR7A10 的過表達(dá)并未引入更多的基因插入/缺失突變或染色體易位。

• 無自身轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)：細(xì)胞依然依賴 IL-2 生長(zhǎng)，撤除 IL-2 后無法長(zhǎng)期存活，表明沒有被“癌化”。

• 在 CAR-T 細(xì)胞中無效：OR7A10 的增強(qiáng)效果是 NK 細(xì)胞特異性的，在 CAR-T 細(xì)胞中過表達(dá)并不能提升其殺傷力，這減少了潛在的脫靶風(fēng)險(xiǎn)。

• 安全性優(yōu)于 CAR-T：在對(duì)比實(shí)驗(yàn)中，OR7A10 增強(qiáng)的 CAR-NK 細(xì)胞未引起移植物抗宿主病（GvHD），而 CAR-T 細(xì)胞組全部出現(xiàn)了 GvHD 癥狀，凸顯了 CAR-NK 細(xì)胞療法的固有安全優(yōu)勢(shì)。

展望：通往“現(xiàn)貨型”實(shí)體瘤免疫治療的快車道

這項(xiàng)研究的突破性意義在于：

1、機(jī)制創(chuàng)新：發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的、能全局優(yōu)化 NK 細(xì)胞功能的新靶點(diǎn)——OR7A10。

2、方法簡(jiǎn)化：采用 cDNA 過表達(dá)策略，無需復(fù)雜的基因編輯，大大簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，更有利于臨床轉(zhuǎn)化和規(guī)模化生產(chǎn)。

3、效果卓越：在多種棘手的實(shí)體瘤模型中實(shí)現(xiàn)了高效、持久的腫瘤清除。

4、安全性高：延續(xù)了 CAR-NK 療法安全性好的特點(diǎn)，并證實(shí) OR7A10 的引入未增加額外風(fēng)險(xiǎn)。

總的來說，這項(xiàng)研究將 OR7A10 確立為提升 CAR-NK 細(xì)胞對(duì)抗實(shí)體瘤效力的一個(gè)高效、安全且易于生產(chǎn)的“超級(jí)增強(qiáng)子”。裝載了 OR7A10 的 CAR-NK 細(xì)胞，有望成為一種新型的、現(xiàn)貨型（off-the-shelf）實(shí)體瘤通用療法，為廣大實(shí)體瘤患者帶來新的希望。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10149-8