Immunity：西湖大學(xué)董晨院士團(tuán)隊(duì)解析腸道殺傷性γδT細(xì)胞的分化調(diào)控機(jī)制

編輯丨王多魚

排版丨水成文

腸道中的表達(dá)γδTCR的上皮浸潤(rùn)層細(xì)胞（TCRγδ+ intraepithelial lymphocyte，γδIEL）， 對(duì)于維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定至關(guān)重要，但其功能調(diào)節(jié)機(jī)制，目前仍不完全清楚。

2026 年 2 月 25 日，西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院董晨院士團(tuán)隊(duì)在Immunity期刊發(fā)表了題為：Effector differentiation by stem-like intraepithelial γδ T cells is required for host defense against infection 的研究論文。

該研究系統(tǒng)解析了腸道 γδIEL 的分化狀態(tài)及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，首次建立了 γδIEL 中干性樣與效應(yīng)樣分層分化的調(diào)控模式，系統(tǒng)性揭示了 γδIEL 在穩(wěn)態(tài)與感染條件下如何響應(yīng)外界微生物與炎癥信號(hào)，并通過(guò) IL-12/TCR/STAT4-BLIMP1 通路驅(qū)動(dòng)其命運(yùn)轉(zhuǎn)換和殺傷功能分層的核心轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出兩種不同的 γδIEL 亞群——具有干細(xì)胞特性的CD160+TCF1+BCL6+干性樣亞群；具有細(xì)胞毒活性的GZMB+BLIMP1+效應(yīng)樣亞群。

干性樣 γδIEL 亞群在微生物群和病原體感染刺激下可分化為效應(yīng)樣 γδIEL 亞群 。白細(xì)胞介素-12（IL-12）與 IL-15 及 T 細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)協(xié)同作用，通過(guò)激活 STAT4-BLIMP1 通路誘導(dǎo)效應(yīng)樣分化，且 IL-12 信號(hào)對(duì)效應(yīng)樣 γδIEL 亞群的細(xì)胞毒功能不可或缺。轉(zhuǎn)錄因子 TCF1 缺失，會(huì)減少干性樣 γδIEL 但不影響效應(yīng)樣 γδIEL 亞群，而 BCL6 缺陷會(huì)特異性增加效應(yīng)樣 γδIEL 亞群。與之相反，轉(zhuǎn)錄因子 BLIMP1 的缺失不僅阻礙效應(yīng)樣 γδIEL 亞群的發(fā)育，還削弱腸道內(nèi)源病原體的清除能力。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• γδIEL 包括干性樣 CD160+ TCF1+ BCL6+ 細(xì)胞和效應(yīng)樣 GZMB+ BLIMP1+ 細(xì)胞；

• 在微生物或病原體刺激下，干性樣 γδIEL 細(xì)胞分化為效應(yīng)樣 γδIEL 細(xì)胞；

• BCL6 和 TCF1 通過(guò)拮抗 BLIMP1 來(lái)調(diào)控具有干性樣和效應(yīng)樣 γδIEL 細(xì)胞亞群；

• IL-12/TCR 信號(hào)通路激活 STAT4-BLIMP1，抑制 TCF1，以驅(qū)動(dòng)細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞。

總的來(lái)說(shuō)，該研究系統(tǒng)界定了 γδIEL 中的干性樣與效應(yīng)樣兩類核心亞群，提出 γδIEL 具有分層分化組織的概念模型，闡明了腸道微生物信號(hào)與細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)協(xié)同驅(qū)動(dòng)其命運(yùn)選擇的分子機(jī)制，并建立了從外源信號(hào)觸發(fā)到細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)換再到宿主防御功能實(shí)現(xiàn)的完整機(jī)制鏈條。

這項(xiàng)研究如同拼上了一塊關(guān)鍵拼圖，使我們對(duì)組織駐留 γδ T 細(xì)胞如何在穩(wěn)態(tài)與炎癥之間實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)平衡有了更加系統(tǒng)而深入的理解，也為調(diào)控黏膜免疫、干預(yù)感染性腸病及微生態(tài)相關(guān)疾病提供了新的理論基礎(chǔ)。這項(xiàng)研究也提示了，類似于表達(dá) αβTCR 的傳統(tǒng)殺傷性 CD8 T 細(xì)胞，γδT 細(xì)胞也存在一個(gè)獨(dú)立的具有細(xì)胞毒作用的亞型，這為理解免疫調(diào)控機(jī)制和開(kāi)發(fā)腫瘤免疫治療提供了新的概念支撐。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00027-0