犬流感病毒疫苗選擇的最新進展

作者：寵物醫(yī)師網(wǎng)編委會

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摘要

A型流感病毒存在多種血清型，且血清型內(nèi)存在多種毒株。犬流感病毒（CIV）有 2 種血清型：H3N2 和 H3N8。2025 年TruCan Ultra（Elanco 公司）和 Nobivac NXT（默克公司）生產(chǎn)的兩種新的犬流感疫苗被引入。犬流感病毒感染研究表明，這兩種新疫苗具有相似的功效。使用犬流感疫苗應(yīng)主要基于對接觸流行犬流感病毒風(fēng)險的預(yù)期評估。其他風(fēng)險考慮因素則基于品種易感性或合并癥。

要點總結(jié)

• 犬流感病毒有H3N2 和 H3N8 兩種血清型，北美僅流行 H3N2 型的變異株。

• 對流感病毒的臨床免疫具有血清型特異性，最佳預(yù)測指標(biāo)是中和抗體，通常通過替代性的血凝抑制試驗進行測量。

• TruCan Ultra 是一種新型純化、低劑量、二價（H3N2/H3N8）全病毒滅活疫苗，可使免疫應(yīng)答偏向于抗體產(chǎn)生。

• Nobivac NXT 是一種新型自擴增 RNA 疫苗，可刺激產(chǎn)生抗體和細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞反應(yīng)。

• 根據(jù)減少犬流感病毒誘導(dǎo)的肺部病變的衡量標(biāo)準(zhǔn)，這兩種新疫苗在實驗感染犬中均可顯著減輕疾病癥狀。

• 使用犬流感疫苗應(yīng)基于對接觸流行犬流感病毒風(fēng)險的風(fēng)險評估。

一、前言

犬流感病毒（CIVs）是甲型流感病毒家族中相對較新的成員，該家族包含多種血清型，且每種血清型內(nèi)又有多種毒株。在 1999 年左右，作為馬流感病毒的跨物種傳播感染，出現(xiàn)在佛羅里達州的賽犬靈緹中；2005 年，首次識別出犬流感病毒，為 H3N8 血清型。自2016 年以來，全球未見 H3N8 犬流感病毒的報告，該病毒似乎已滅絕。2015 年，在芝加哥的一次呼吸道疾病爆發(fā)期間，發(fā)現(xiàn)了第二種血清型 H3N2 犬流感病毒。這種H3N2 犬流感病毒毒株大約在 2004 年源自鳥類的跨物種傳播感染，隨后適應(yīng)了犬只并在亞洲的犬只中傳播。H3N2 犬流感病毒很可能首次通過從韓國進口的犬只傳入北美。截至目前，一種最近傳入的 H3N2 犬流感病毒變異株正在美國傳播。

兩種血清型的犬流感病毒都具有高度傳染性，并能在犬只間持續(xù)傳播，通常發(fā)生在混養(yǎng)犬只的爆發(fā)疫情中。它們可引起一系列臨床癥狀（如咳嗽、發(fā)燒、流鼻涕），并可能導(dǎo)致免疫較弱的犬群以及繼發(fā)細(xì)菌感染時出現(xiàn)嚴(yán)重疾病。

犬（和貓）也對各種禽流感病毒毒株（如H5N1 變異株）易感，但目前尚無針對這些病毒的疫苗。

本文重點介紹用于預(yù)防犬流感病毒的新增疫苗、其作用機制、效力數(shù)據(jù)以及使用建議。

二、犬流感疫苗的歷史

犬流感病毒H3N8 出現(xiàn)后不久，犬流感疫苗就被研發(fā)出來。第一種犬流感 H3N8 疫苗是由默克動物保健公司開發(fā)的 Nobivac，于 2009 年獲得批準(zhǔn)。H3N2 犬流感病毒的出現(xiàn)促使開發(fā)了第二種專門針對該血清型的疫苗，由默克動物保健公司（2015 年批準(zhǔn)）和碩騰公司（2016 年完全批準(zhǔn)）研發(fā)。

此后不久，鑒于H3N8 和 H3N2 兩種血清型犬流感病毒的共同流行，默克和碩騰公司推出了針對兩種血清型的二價疫苗。所有這些疫苗都是/曾是含有未明確佐劑的傳統(tǒng)全病毒滅活疫苗。其中，只有碩騰公司的二價疫苗 Vanguard CIV H3N2/H3N8 目前仍廣泛可用。

三、犬流感疫苗的現(xiàn)狀

為應(yīng)對持續(xù)的犬流感威脅，疫苗的研發(fā)和改進工作持續(xù)進行，并于

2025 年，美國農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)了兩種新的犬流感疫苗（表 1）。

表1 TruCan Ultra CIV H3N2/H3N8 與 Nobivac NXT Canine Flu H3N2 的比較

CIV = 犬流感病毒

四、作用機制

TruCan Ultra CIV H3N2/H3N8

與以前用于人類的流感疫苗非常相似，大多數(shù)犬流感疫苗，包括TruCan Ultra，都是滅活的全病毒疫苗。從免疫學(xué)角度看，這意味著它們偏向于產(chǎn)生抗體，因為 B 細(xì)胞識別構(gòu)成完整蛋白質(zhì)（如犬流感病毒 H3 分子）的表位，并發(fā)育成分泌抗體的漿細(xì)胞。此外，疫苗病毒被樹突狀細(xì)胞和其他抗原呈遞細(xì)胞吞噬，通過外源性抗原途徑處理，產(chǎn)生的肽段與主要組織相容性復(fù)合體（MHC）II 類分子一起呈遞給 CD4' 輔助 T 細(xì)胞，后者分泌多種細(xì)胞因子，包括支持 B 細(xì)胞生長和分化的細(xì)胞因子，以及干擾素 γ。

Nobivac NXT Canine Flu H3N2

RNA 疫苗在其各種迭代形式中，在許多方面都像傳統(tǒng)的改良活疫苗一樣發(fā)揮作用。根據(jù)疫苗 mRNA 轉(zhuǎn)錄后的"指令"翻譯出的血凝素可以分泌、從細(xì)胞表面脫落或在細(xì)胞死亡時釋放，并像滅活病毒一樣刺激 B 細(xì)胞和 CD4 T 細(xì)胞。此外，由于 mRNA 指導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)或內(nèi)源性合成，產(chǎn)生的 H3 也在內(nèi)體中被處理，其肽段與 MHC I 類分子一起呈遞給 CD8' 殺傷 T 細(xì)胞，這種反應(yīng)類似于被感染的細(xì)胞。因此，外源性和內(nèi)源性途徑的參與導(dǎo)致更廣泛的免疫反應(yīng)，盡管這種反應(yīng)是直接針對 H3 蛋白的。8,10

對流感病毒感染的臨床免疫力，特別是在未反復(fù)暴露或接種疫苗的個體中，主要是血清型特異性的；中和（血凝抑制）抗體是保護力的最佳預(yù)測指標(biāo)。盡管犬只中犬流感病毒特異性T 細(xì)胞反應(yīng)的文獻記載很少，但它們無疑與流感病毒感染的總體免疫力相關(guān)，尤其是在感染恢復(fù)期間。11,12

五、效力

據(jù)作者所知，尚無經(jīng)過同行評審的數(shù)據(jù)證明TruCan Ultra 效力的研究發(fā)表。美國農(nóng)業(yè)部有可訪問的存檔數(shù)據(jù)，用于 TruCan Ultra 和 Nobivac NXT 獲得許可。5,9

TruCan Ultra CIV H3N2/H3N8

對于TruCan Ultra，進行了兩次異源（即使用與疫苗中不同的分離株）攻毒實驗，分別使用 H3N8 和 H3N2 分離株，均在 7 周齡幼犬中進行，這些幼犬在首次接種后 3 周接受了 2 劑疫苗或（未明確）安慰劑，兩次接種間隔 3 周，均通過皮下注射。未提供關(guān)于攻毒劑量或攻毒方法的細(xì)節(jié)。評估的主要結(jié)果變量是異常（實變）肺的百分比（總數(shù)）。

在犬流感病毒H3N8 攻毒實驗中，19 只疫苗接種犬中有 4 只檢測到肺部病變，對照組 18 只中有 10 只；疫苗接種犬的病變累及范圍為2.15至6.07%（中位數(shù) 0），對照組0.3%至32.5%（中位數(shù)0.96%）。在犬流感病毒 H3N2 攻毒實驗中，20 只疫苗接種犬中有 0 只檢測到肺部病變，對照組 18 只中有 14 只；對照組病變累及范圍為0.5%至44.1%（中位數(shù)4%），據(jù)報道疫苗接種犬中未見病變。9

據(jù)作者所知，尚無已發(fā)表的同行評審數(shù)據(jù)提供有關(guān)臨床反應(yīng)、犬流感病毒排毒或統(tǒng)計分析的細(xì)節(jié)。在宣傳材料中，制造商聲稱該疫苗誘導(dǎo)的抗體可"100% 中和當(dāng)前田間分離株"；然而，這些數(shù)據(jù)"已存檔"，未提供更多細(xì)節(jié)。美國農(nóng)業(yè)部（USDA）文件中還報告了一項針對688只犬的現(xiàn)場安全性研究結(jié)果，其中244只犬年齡小于7周齡，接種間隔3周的兩次疫苗后，每劑接種后均進行14天的監(jiān)測。在 688 只犬中，155 只出現(xiàn)了至少一種列出的短暫不良事件；報告的總數(shù)為 350 次。9

Nobivac NXT Canine Flu H3N2

關(guān)于Nobivac NXT疫苗，除美國農(nóng)業(yè)部（USDA）存檔數(shù)據(jù)外，還有一篇經(jīng)過同行評審的詳細(xì)已發(fā)表手稿。5,6 19只8周齡、CIV H3N2血清陰性幼犬接受兩次皮下接種（間隔3周），并在第二次接種后3周通過鼻內(nèi)途徑接種異源H3N2分離株進行攻毒試驗。

在攻毒后第10 天，19 只疫苗接種犬中有 5 只出現(xiàn)肺部病變，累及率為0%至1%（中位數(shù)0）；而對照組中顯著更多（12/20）的個體出現(xiàn)肺部病變，累及率為0.2%至22.6%（中位數(shù)7.2）。與對照組相比，疫苗接種者的臨床癥狀（包括咳嗽）顯著減輕，鼻腔病毒脫落的持續(xù)時間和數(shù)量亦顯著減少。這種減輕疾病的作用與疫苗接種犬在疫苗接種和攻毒后血凝抑制抗體濃度顯著升高相關(guān)。在一項安全性研究中，對 654 只犬（217 只 8 周齡；437 只不同年齡）在第二次接種后監(jiān)測了 14 天。觀察期間，32 只犬(2.5%)出現(xiàn)了與疫苗相關(guān)的輕微不良事件，主要是嗜睡；14 只犬(1.1%)出現(xiàn)與疫苗無關(guān)的不良事件。6

總體而言，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，這兩種新犬流感疫苗對于減少犬流感病毒H3N2（和犬流感病毒 H3N8）感染的典型肺部后遺癥似乎是安全有效的。預(yù)計疫苗接種犬的臨床癥狀、病毒排出和犬流感病毒傳播也會減少，但可能無法完全預(yù)防。盡管可能有聲稱，10 但應(yīng)注意美國農(nóng)業(yè)部數(shù)據(jù)文件中的免責(zé)聲明："請勿使用以下研究來比較一種產(chǎn)品與另一種產(chǎn)品。研究設(shè)計和執(zhí)行上的細(xì)微差異可能使比較變得毫無意義。"目前，尚無已發(fā)表的直接比較（攻毒）研究來確定任何犬流感疫苗的優(yōu)越性，也無已發(fā)表的田間試驗來評估接種疫苗與未接種疫苗的犬對自然犬流感病毒攻擊的應(yīng)答效力。

六、犬流感疫苗的使用

盡管犬流感病毒能夠引起嚴(yán)重疾病，但目前不被視為犬的核心抗原，因此也不屬于核心疫苗。這主要是因為迄今為止，與犬流感病毒相關(guān)的疾病以零星、非持續(xù)爆發(fā)的形式出現(xiàn)，1,2,13 從而無法推薦對所有犬只常規(guī)接種犬流感疫苗。犬只的情況與人類不同，這很可能是由于宿主種群動態(tài)的差異，而非犬流感病毒本身的致病性差異。使用犬流感疫苗應(yīng)基于風(fēng)險評估，本質(zhì)上要解決這個問題："犬流感病毒是否在診所所在地區(qū)或犬只可能前往的地區(qū)流行？"對于高風(fēng)險犬，可考慮每年加強接種。

在已暴露于病毒的犬群爆發(fā)期間使用犬流感疫苗可能效果有限，因為犬流感病毒的潛伏期和傳播可能比疫苗誘導(dǎo)免疫的產(chǎn)生更快。16

總結(jié)

2025 年，兩種新型犬流感疫苗被引入市場：Elanco 公司的 TruCan Ultra 和默克公司的 Nobivac NXT。TruCan Ultra 是一種純化、低劑量、二價

（H3N2/H3N8）全病毒滅活疫苗，可預(yù)期刺激產(chǎn)生強大的抗體反應(yīng)。Nobivac NXT 是一種自擴增 RNA 疫苗，可刺激產(chǎn)生針對病毒 H3 糖蛋白的抗體和細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞反應(yīng)。根據(jù)實驗感染犬中減少犬流感病毒誘導(dǎo)的肺部病變的衡量標(biāo)準(zhǔn)，這兩種新疫苗都具有顯著的減輕疾病效果。使用犬流感疫苗應(yīng)主要基于對接觸流行犬流感病毒風(fēng)險的評估；其他考慮因素應(yīng)基于品種易感性或合并癥風(fēng)險。

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編 輯 | Quinn