Cell Reports | 揚州大學彭大新/陳素娟發現禽流感病毒利用宿主蛋白拆除“降解標簽”，維持復制機器穩定

宿主細胞可通過靶向病毒聚合酶 PB2 使其降解來對抗禽流感病毒（AIV）感染，但病毒如何拮抗這一過程仍不清楚。

2026年2月18日，揚州大學彭大新、陳素娟共同通訊在Cell Reports在 線發表 題為“Dual roles of USP39 in stabilizing PB2 and orchestrating ribonucleoprotein assembly drive H5 influenza virus replication and pathogenicity”的研究論文。本研究分析與H5 AIV PB2相互作用的宿主蛋白，并鑒定USP39為具有病毒復制雙重功能的去泛素酶。

通過催化作用，USP39可直接對PB2第660位賴氨酸（K660）進行去泛素化修飾，阻止其降解并維持聚合酶活性。同時，USP39獨立于酶活性促進PB2-PB1結合，促進核糖核蛋白（RNP）復合物的形成。這些互補功能增強病毒RNA合成，抑制宿主抗病毒反應，并驅動高效的病毒復制。PB2 K660R突變體在體外復制能力增強，且對小鼠的致病性升高。本研究揭示了禽流感病毒劫持USP39以逃避宿主泛素化降解、促進RNP組裝的分子機制，并提示USP39可作為針對易引發大流行的H5亞型病毒的廣譜抗病毒藥物靶點。

高致病性的禽流感病毒（AIVs），尤其是H5亞型的持續出現，構成了日益嚴重的全球健康威脅。流感病毒屬于正黏病毒科，是單股負鏈RNA病毒。其基因組分為8個不同的RNA片段，編碼10種主要蛋白：PB2、PB1、PA、血凝素（HA）、核蛋白（NP）、神經氨酸酶（NA）、基質蛋白1（M1）、基質蛋白2（M2）、非結構蛋白1（NS1）和非結構蛋白2（NS2）。由PB2、PB1、PA和NP組成的核糖核蛋白復合物（RNP）負責在宿主細胞核內進行病毒基因組的轉錄與復制。在這些組分中，PB2在病毒轉錄和復制中發揮關鍵且多方面的作用。在病毒基因組轉錄過程中，流感病毒采用獨特的“帽搶奪”機制。PB2結合宿主前體mRNA的5′端帽子結構（m7GTP），使PA能夠切割宿主mRNA的5′端。這種切割為啟動病毒mRNA轉錄提供必需的帽子結構，隨后由PB1完成多聚腺苷酸化過程。

在病毒復制過程中，PB2可通過多種途徑幫助病毒逃避宿主抗病毒免疫應答。PB2與線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）相互作用，從而抑制Ⅰ型干擾素（IFN）的產生。PB2中的特定氨基酸殘基有助于禽流感病毒適應哺乳動物宿主。E627K和D701N等突變可顯著增強病毒在哺乳動物宿主中的復制能力和傳播能力。此外，PB2的翻譯后修飾，包括SUMO化、磷酸化、ADP-核糖基化和泛素化，均可調控其功能。

泛素是一種高度保守的76個氨基酸蛋白，可以通過其七個賴氨酸殘基（K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63）形成多泛素鏈。其中，K48位連接的多聚泛素鏈主要介導靶向蛋白質的降解。泛素化是一種可逆的翻譯后修飾，由E1、E2、E3酶依次催化完成，并可被去泛素化酶（DUB）逆轉。在病毒感染過程中，宿主細胞利用泛素-蛋白酶體系統（UPS）識別并降解病毒蛋白，從而抑制病毒復制。病毒RNP復合物的所有組分均可發生泛素化，進而調控病毒復制。宿主蛋白BAG6促進PB2在K189位點發生K48位泛素化，導致其被蛋白酶體降解并破壞病毒RNP的形成。然而，流感病毒是否會利用宿主去泛素化酶以提升自身復制效率，以及介導這一過程的確切通路，仍有待研究。

病毒在感染過程中已進化出多種策略來拮抗宿主介導的泛素化。它們通常劫持去泛素化酶以移除病毒蛋白上的泛素鏈，從而增強蛋白穩定性與功能。泛素特異性蛋白酶（USP）家族是去泛素化酶中最大的亞家族，其中多個成員被證實可調控病毒復制。新冠病毒（SARS-CoV-2）ORF9b利用USP29抑制干擾素應答，進而增強病毒感染與免疫逃逸。已有研究報道USP39可對新冠病毒包膜（E）蛋白進行去泛素化，提升其穩定性并促進病毒復制。這些研究表明，病毒能夠利用宿主去泛素化酶穩定病毒蛋白、逃避宿主免疫系統并拮抗抗病毒信號通路，從而為自身復制創造有利環境。

圖形摘要（摘自Cell Reports ）

USP39最初被認為不具備去泛素化酶活性，但后續研究證實其能夠移除靶蛋白的泛素鏈，進而調控蛋白穩定性與功能。USP39在細胞過程中發揮多方面作用：它可穩定SP1以促進細胞增殖；穩定β-連環蛋白以驅動肝細胞癌（HCC）進展；穩定STAT1以增強抗病毒免疫。USP39通過結合U4/U6-U5小核核糖核蛋白參與前體mRNA剪接，調控多個基因的可變剪接。敲除USP39會導致Hsf1剪接異常，進而抑制自噬并引發肝臟脂質沉積。USP39通過介導CTLA-4的RNA剪接維持其表達，這一過程對調節調節性T細胞（Treg）功能至關重要。因此，USP39在腫瘤發生、細胞增殖、信號轉導及前體mRNA剪接中發揮關鍵作用，是一個具有潛力的治療靶點。本研究發現，USP39是一種具有雙重功能的宿主因子，既可通過位點特異性去泛素化穩定PB2，又能以不依賴酶活性的方式促進RNP組裝。

10.1016/j.celrep.2026.117002

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