乳腺癌PAM通路抑制劑不良反應管理專家共識（2026版）

中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會, 中國抗癌協(xié)會標準建設(shè)委員會. 乳腺癌PAM通路抑制劑不良反應管理專家共識(2026版)[J]. 中華腫瘤雜志, 2026, 48(2): 183-195. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20251110-00558 .

摘 要

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PAM）通路是調(diào)控細胞增殖、存活和代謝的關(guān)鍵信號網(wǎng)絡(luò)，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮核心作用。PAM通路抑制劑為乳腺癌患者提供了精準治療的新選擇，然而其對正常組織生理功能的廣泛抑制，會伴隨一系列不良反應的發(fā)生。此外，由于不同PAM通路抑制劑作用靶點各異，不良反應譜也存在顯著差異。鑒于PAM通路抑制劑不良反應譜的復雜性和管理的特殊性，中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會和中國抗癌協(xié)會標準建設(shè)委員會共同制定了PAM通路抑制劑不良反應專家共識，系統(tǒng)梳理PAM通路抑制劑相關(guān)不良反應的流行病學特征、病理機制與風險因素，為臨床醫(yī)師提供了規(guī)范化的預防、監(jiān)測、評估、管理、干預策略和方案，以期最大程度保障乳腺癌患者的用藥安全，提高治療依從性，最終提升抗腫瘤治療效果與患者生存質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】乳腺腫瘤；PAM通路；不良反應；專家共識

目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration， FDA）已批準4種磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B， Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）信號通路（簡稱PAM通路）抑制劑用于治療乳腺癌，包括伊那利塞、阿培利司、卡匹色替及依維莫司，其中伊那利塞、卡匹色替和依維莫司已獲我國批準。中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會和中國抗癌協(xié)會標準建設(shè)委員會組織專家，針對目前已在我國獲批上市的3種PAM通路抑制劑需特別關(guān)注的不良反應或常見一般不良事件進行討論并提出管理建議，以供臨床醫(yī)師參考。

推薦意見 1

大多數(shù)PAM通路抑制劑的不良反應源于其對PAM通路的廣泛抑制，影響正常組織的生理功能。靶點選擇（如PI3K、Akt和mTOR）、藥物作用機制以及藥代動力學特性等因素共同決定了不同的不良反應譜。

推薦意見 2

高血糖是PI3K抑制劑最常見的不良反應，治療前應檢查空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、餐后2 h血糖（postprandial plasma glucose, PPG）和糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c， HbA1c）水平，以便充分評估高血糖的發(fā)生風險。治療期間，建議根據(jù)各藥品說明書定期進行監(jiān)測。對于已確診高血糖的患者，應嚴格按照分級處理，啟用降糖藥物。在治療前和治療期間定期檢測腎功能，以指導PAM通路抑制劑劑量調(diào)整及降糖藥物選擇。1級高血糖無需調(diào)整劑量；≥2級時，應嚴格按照各藥物說明書進行劑量調(diào)整或暫停用藥，并及時進行以二甲雙胍為基礎(chǔ)的抗高血糖藥物治療，必要時聯(lián)合內(nèi)分泌科共同制定管理策略?；谘强刂品€(wěn)定情況，重新制定后續(xù)用藥方案。

推薦意見 3

口腔炎常見于mTOR抑制劑，建議治療前及治療后第2、4和8周對患者進行臨床監(jiān)測和口腔評估。對于輕度口腔炎，建議指導患者避免使用含酒精和過氧化氫衍生物的藥物，并予營養(yǎng)支持。對于重度口腔炎，可使用局部麻醉劑、糖皮質(zhì)激素、生長因子等或考慮全身用藥。1級口腔炎無需調(diào)整劑量；2～3級時，應暫停用藥并加強口腔護理，必要時請口腔科會診，待恢復至1級后以相同劑量或降低1個劑量水平恢復治療；4級時考慮永久停藥。

推薦意見 4

皮疹多見于PI3K/Akt抑制劑，其中Akt抑制劑發(fā)生率相對更高，需密切監(jiān)測患者皮膚狀態(tài)，避免接觸刺激性護膚品。1級皮疹無需調(diào)整劑量，可局部使用糖皮質(zhì)激素；2～3級時，應暫停用藥并請皮膚科會診，待恢復至1級后以相同劑量或降低1個劑量水平恢復治療；4級時永久停藥。

推薦意見 5

腹瀉在Akt抑制劑中發(fā)生率較高，通常發(fā)生在治療早期。治療前需評估患者的胃腸功能，胃腸功能異常者需謹慎用藥。1級腹瀉無需調(diào)整劑量，可預防性使用止瀉藥；2～3級時，應暫停用藥，待恢復至1級后以相同劑量或降低1個劑量水平恢復治療；4級時永久停藥。腹瀉反復發(fā)生者，排除感染后可使用洛哌丁胺控制，必要時給予補液和電解質(zhì)支持治療。

推薦意見 6

血液學不良反應（以中性粒細胞癥為主）是PAM通路抑制劑的不良反應之一，但發(fā)生率較低，絕大多數(shù)可以在治療暫停、減量或終止治療后恢復。治療前需進行血常規(guī)檢查，頻率為每2周1次；治療期間每個周期的第1天和第15天監(jiān)測血常規(guī)，有臨床指征時增加監(jiān)測頻次?！?級中性粒細胞減少癥，無需調(diào)整劑量；若出現(xiàn)3級中性粒細胞減少癥伴發(fā)熱或4級中性粒細胞減少癥，需要立刻停藥，待恢復至≤2級后可降低1個劑量給藥?？煽紤]使用粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）治療，并請血液科會診制定個體化方案。

推薦意見 7

肝損傷也是PAM通路抑制劑的不良反應之一。使用可能引發(fā)肝損傷的藥物前需檢測轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平，評估基線肝功能。建議前3個月每2周檢測1次，隨后3個月每1周檢測1次，此后每1～3個月檢測1次，有臨床指征時增加監(jiān)測頻次。1級轉(zhuǎn)氨酶升高無需劑量調(diào)整；若出現(xiàn)2～3級轉(zhuǎn)氨酶升高，需暫停用藥，直至恢復至≤1級后以相同劑量或降低1個劑量水平恢復治療；4級時永久停藥。

推薦意見 8

發(fā)生非感染性肺炎是使用mTOR抑制劑的潛在風險。當患者出現(xiàn)呼吸道癥狀時，應立即根據(jù)臨床指征盡早行胸部薄層CT等影像學檢查。1級非感染性肺炎無需劑量調(diào)整；若發(fā)生2～3級非感染性肺炎，需暫停用藥，并考慮皮質(zhì)類固醇治療，待恢復至≤1級后以降低1個劑量水平恢復治療，若4周內(nèi)未恢復則終止治療；4級時永久停藥。

一

PAM通路抑制劑簡介與關(guān)鍵研究結(jié)果

PAM通路是調(diào)控細胞增殖、存活、代謝和蛋白合成的核心信號通路，其中PI3K是位于PAM通路上游源頭的重要靶點，由PIK3CA基因驅(qū)動激活，可調(diào)節(jié)Akt/mTOR和多個其他下游信號靶點。PAM通路突變以PIK3CA突變最為常見，并且在乳腺癌各亞型中均有發(fā)生，其中激素受體（hormone receptor， HR）陽性、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2， HER-2）陰性乳腺癌PIK3CA突變率最高。PAM通路抑制劑是一種針對PAM信號通路的靶向治療藥物，通過抑制PI3K、Akt或mTOR的活性阻斷信號傳導，從而抑制腫瘤細胞增殖和存活。

PAM通路抑制劑在乳腺癌治療領(lǐng)域的研發(fā)歷經(jīng)曲折，面臨著多靶點抑制、安全性問題等諸多挑戰(zhàn)。21世紀初，第1代PI3K抑制劑和mTOR抑制劑因單藥療效低、不良反應嚴重未能廣泛應用，但也取得了零星突破，例如依維莫司用于HR+ HER-2-晚期乳腺癌后線治療（2012年7月獲美國FDA批準，2022年2月獲中國批準）。既往關(guān)于PAM通路抑制劑的探索，多數(shù)為廣泛PI3K抑制劑，均無法達到理想的獲益-風險平衡，未廣泛應用于臨床實踐，2010年后研究重點由廣泛抑制劑轉(zhuǎn)向亞型選擇性抑制劑。PI3Kα特異性抑制劑阿培利司治療顯示出一定療效，但由于安全性問題限制了其廣泛應用。Akt抑制劑因療效不足和耐藥問題導致研發(fā)屢屢受挫。然而，PAM通路抑制劑的精準研發(fā)之路從未止步。歷經(jīng)近40年，卡匹色替2023年11月獲美國FDA批準上市，2025年4月在我國獲得批準上市。伊那利塞2024年10月獲美國FDA批準上市，2025年3月在我國獲得批準上市。伊那利塞屬于新型PI3Kα抑制劑，具有高選擇性抑制PI3Kα與特異性降解PI3Kα突變蛋白的獨特雙重作用機制。目前，乳腺癌PAM通路靶向治療藥物研發(fā)主要聚焦于PI3Kα或下游節(jié)點，STX-478、RLY-2608、LOXO-783等10余種PAM通路抑制劑已進入臨床試驗階段。截至2025年8月，獲批乳腺癌適應證的PAM通路抑制劑見表1，其在晚期乳腺癌中的關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)見表2。

二

PAM通路抑制劑不良反應的發(fā)生機制

PAM通路廣泛參與正常細胞的代謝、增殖、存活和免疫調(diào)節(jié)等重要生理過程，PAM通路抑制劑在通過靶向PI3K、Akt或mTOR信號節(jié)點抑制腫瘤生長的同時，不可避免地會干擾人體正常生理功能。特異性更高的抑制劑能夠更精確地作用于突變的亞型，不良反應譜通常較窄，而泛抑制劑會抑制所有亞型，導致不良反應譜擴大。

1.高血糖：PI3K/Akt信號通路參與調(diào)節(jié)多種生理過程，包括葡萄糖代謝、細胞生長、分化、增殖和存活，受到抑制會導致多組織糖代謝紊亂，從而引發(fā)高血糖。Akt激酶是體內(nèi)調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運的重要分子，通過調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（glucose transporter 4， GLUT4）至細胞膜，影響血糖轉(zhuǎn)運。胰島素通過PI3K/Akt通路促進GLUT4從囊泡轉(zhuǎn)運至細胞膜，介導骨骼肌、脂肪的葡萄糖攝取。PI3K和Akt抑制劑使GLUT4無法轉(zhuǎn)運至細胞膜，造成脂肪和肌肉細胞中的葡萄糖攝取減少，引起短暫性胰島素抵抗，肝臟糖原分解增加，導致高血糖和胰腺胰島素代償性分泌增加。胰島素信號轉(zhuǎn)導通路的失調(diào)也可能會重新激活PI3K信號轉(zhuǎn)導，從而削弱PI3Kα抑制劑的療效。血糖升高是PAM通路抑制劑的在靶效應，是藥物起效的潛在標志，也是需要管理的信號，可以通過密切監(jiān)測、劑量調(diào)整、生活方式改變以及降糖藥物使用來進行綜合管理。

2.口腔炎：口腔黏膜是覆蓋整個口腔并延伸至口咽部的特殊黏膜組織，藥物的不良反應優(yōu)先迅速影響口腔黏膜，從而導致口腔炎的發(fā)生。mTOR是調(diào)控細胞生長、增殖和代謝的關(guān)鍵蛋白。mTOR抑制劑會減少口腔上皮基底層細胞的正常更新和修復，導致黏膜屏障功能受損，從而引發(fā)口腔炎。mTOR抑制劑可通過調(diào)節(jié)免疫細胞的功能，影響口腔黏膜的免疫微環(huán)境，參與炎癥反應的調(diào)控，導致黏膜對微生物或機械刺激的敏感性增加，從而誘發(fā)炎癥和潰瘍。mTOR抑制劑可減少黏膜血管的形成和修復，導致局部缺血和黏膜脆弱性增加，進一步促進潰瘍的形成。

3.皮疹：PI3K/Akt通路在維持表皮角質(zhì)形成細胞的增殖和分化中起關(guān)鍵作用。PI3K抑制劑會導致角質(zhì)形成細胞功能異常，表現(xiàn)為表皮增殖受阻、分化障礙及角質(zhì)層完整性受損，這種屏障功能的破壞使皮膚更易受到外界刺激和微生物侵襲，進而引發(fā)皮疹。

4.腹瀉：PAM通路抑制劑相關(guān)腹瀉的具體發(fā)生機制可能與Akt相關(guān)腸道上皮細胞完整性受損、電解質(zhì)分泌和吸收異常、炎癥因子的釋放及腸上皮細胞增殖和修復障礙相關(guān)。Akt是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，包括Akt1、Akt2和Akt3亞型，各亞型可通過磷酸化特定底物，對細胞的多種功能進行調(diào)節(jié)。Akt通過調(diào)控緊密連接蛋白的表達和分布，維持腸道上皮細胞的完整性。Akt抑制劑一方面會減少緊密連接蛋白的合成，導致腸道通透性增加，引起滲透性腹瀉；另一方面可能影響氯離子、鈉離子的分泌和吸收，導致腸腔內(nèi)水分積聚，引起分泌性腹瀉。Akt抑制劑還可以增強核轉(zhuǎn)錄因子κB的活性，促進腫瘤壞死因子α、白細胞介素6和白細胞介素1β等炎癥因子的釋放，引發(fā)腸道炎癥。此外，Akt通過激活mTOR促進腸上皮細胞增殖和修復，而Akt抑制劑可延緩黏膜損傷的修復，加劇腹瀉。

5.血液學不良反應：PAM抑制劑通過阻斷信號傳導、阻滯細胞周期，進而抑制腫瘤細胞的增殖與存活。然而，該機制在抑制癌細胞的同時，也會影響正常細胞的更新，因此治療期間極易引發(fā)骨髓抑制，導致血細胞生成減少。此外，Takafumi等的研究表明PI3K/Akt信號通路在血小板生成素誘導的巨核細胞增殖中扮演重要作用，這從另一角度解釋了該類藥物可能導致血小板減少的原因。

6.肝損傷：PI3K對于肝細胞的存活至關(guān)重要，肝再生是肝損傷或肝部分切除術(shù)后的代償過程，這個過程需要激活PI3K/Akt。相關(guān)研究表明，PI3K/Akt通路的抑制顯著影響肝部分切除術(shù)后的肝臟再生過程。目前，PI3K抑制劑導致肝損傷的具體機制尚不明確，可能通過抑制糖酵解、誘導肝細胞凋亡等途徑導致肝損傷。

7.非感染性肺炎：PAM通路抑制劑引起的非感染性肺炎主要與mTOR抑制劑有關(guān)，但具體機制尚不明確。由于mTOR在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵作用，免疫損傷可能是潛在機制之一。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)mTOR信號通路的抑制因子Rtp801可能引起肺炎。

三

PAM通路抑制劑不良反應的表現(xiàn)、監(jiān)測、管理和建議

在本共識中，將PAM通路抑制劑不良反應分為常見不良反應和其他不良反應兩類。常見不良反應主要為高血糖、口腔炎、皮疹及腹瀉，其他不良反應主要為血液學不良反應、肝損傷及非感染性肺炎等。各PAM通路抑制劑不良反應譜不同，具體不良反應應參照藥品說明書進行監(jiān)測管理。參照不良事件通用術(shù)語評價標準4.03，目前已獲得乳腺癌適應證的PAM通路抑制劑不良反應分級標準見表3。

（一）常見不良反應

1.高血糖及相關(guān)并發(fā)癥

（1）臨床特點：抗腫瘤靶向藥物引起的高血糖在癥狀方面并無特殊，仍具有“三多一少”的典型癥狀，即多飲、多食、多尿和體重減輕。如血糖過高還可能出現(xiàn)極度口渴、視力模糊、精神錯亂、呼吸困難等癥狀。相較于mTOR/Akt抑制劑，PI3K抑制劑更易引發(fā)高血糖，發(fā)生時間為用藥后7～15 d，通常是可逆的。PAM通路抑制劑導致的高血糖多為1～2級，經(jīng)及時干預和管理，大部分患者可恢復。

（2）監(jiān)測管理：接受治療前，患者須充分了解高血糖癥相關(guān)癥狀（如煩渴、多尿、視物模糊、疲倦、體重下降等），并接受相關(guān)教育（如同步進行生活方式干預，進行飲食結(jié)構(gòu)及運動方式的調(diào)整）。此外，患者須充分了解可能誘發(fā)高血糖及相關(guān)急性并發(fā)癥的風險因素（如既往糖尿病或糖尿病前期病史、肥胖、高齡、感染、應激狀態(tài)、口服類固醇激素治療等）和發(fā)生急性并發(fā)癥時可能的伴隨癥狀（如明顯煩渴多飲、反復惡心嘔吐、腹痛、意識障礙甚至昏迷）。需告知患者，出現(xiàn)上述急性并發(fā)癥癥狀時應立即就醫(yī)。

在啟動PI3K抑制劑治療前，明確患者是否存在治療相關(guān)高血糖發(fā)生風險的危險因素至關(guān)重要。多項臨床研究及專家共識指出，使用PI3K抑制劑新發(fā)糖尿病的關(guān)鍵危險因素包括高齡（年齡≥45歲）、肥胖（體質(zhì)指數(shù)≥30 kg/m2）、糖尿病前期狀態(tài)及糖尿病，其他危險因素還包括種族為亞裔或非裔美國人、單核細胞增多、糖尿病家族史、心血管疾病、高血壓、多囊卵巢、妊娠糖尿病、高密度脂蛋白膽固醇＜0.9 mmol/L、甘油三酯＞2.82 mmol/L。

建議在PAM通路抑制劑治療前完善FPG、PPG和HbA1c檢查，必要時行葡萄糖耐量試驗，以了解患者的基線血糖狀況。建議對不同高血糖風險的患者采用不同的頻率監(jiān)測FPG和PPG。對于高風險患者需每天監(jiān)測，對于中風險患者每周監(jiān)測2次，對于不符合上述高、中風險標準的患者按照不同藥物說明書及臨床需要進行監(jiān)測。對于使用伊那利塞的患者，建議第1周每3 d監(jiān)測1次，后續(xù)3周每周監(jiān)測1次，后續(xù)8周每2周監(jiān)測1次，然后根據(jù)臨床特征每4周監(jiān)測1次。使用卡匹色替治療后出現(xiàn)高血糖的患者，應至少每周監(jiān)測2次，在使用抗糖尿病藥物治療期間，應至少每周監(jiān)測1次，持續(xù)2個月，然后每2周監(jiān)測1次，或按臨床需要進行監(jiān)測。對于使用依維莫司的非糖尿病患者，需每年監(jiān)測1次。對于使用依維莫司的糖尿病患者，應根據(jù)臨床需要監(jiān)測。使用PAM通路抑制劑治療期間，需每3個月監(jiān)測1次HbA1c。建議在治療前和治療期間定期檢測腎功能，以指導PAM通路抑制劑劑量調(diào)整及降糖藥物選擇。

對于存在高血糖風險的患者，既往的探索性研究表明，PI3K抑制劑治療前予二甲雙胍預防性降糖并配合飲食方式改變可降低各級高血糖發(fā)生率，但具體臨床實踐需根據(jù)癥狀和內(nèi)分泌科建議謹慎預防性用藥，并密切監(jiān)測血糖和血酮體水平。因此，建議對高血糖高風險患者使用PAM通路抑制劑治療前咨詢內(nèi)分泌科醫(yī)師，共同評估PAM通路抑制劑的獲益及風險。已確診高血糖的患者，其臨床管理嚴格按照分級處理啟用降糖藥物。目前，二甲雙胍是治療PAM通路抑制劑相關(guān)高血糖的首選藥物，可在一定程度上增強胰島素敏感性，二線或三線可考慮優(yōu)先選用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑、噻唑烷二酮等藥物。在血糖明顯升高存在酮癥酸中毒風險時，可能需要使用胰島素，建議血糖得到控制后嘗試減量或停用。需要注意，停用PAM通路抑制劑后胰島素敏感性可能迅速恢復，臨床上需要及時減量或停用胰島素以減少引起低血糖的風險。建議將血糖控制在≤8.9 mmol/L，臨床還需根據(jù)患者情況制定個體化血糖管理目標，同時也建議醫(yī)師為患者提供生活方式建議。通常1級高血糖無需調(diào)整PAM通路抑制劑劑量；≥2級時，嚴格按照各藥物說明書進行劑量調(diào)整并及時進行降糖干預。具體分級處理策略見圖1。

2.口腔炎

（1）臨床特點：口腔炎常出現(xiàn)于用藥后的2～8周，臨床常表現(xiàn)為明顯的卵圓形潰瘍，小而灰白，周圍有紅斑環(huán)，類似口瘡性潰瘍。一般情況下，口腔炎可能只引起輕微不適，嚴重情況下會導致疼痛和進食困難，反復發(fā)作會導致營養(yǎng)不良和體重下降。接受依維莫司和伊那利塞治療的患者口腔炎的總體發(fā)生率分別為56%和55.3%，其中≥3級口腔炎的發(fā)生率為8%和5.6%，其中伊那利塞因口腔炎所致停藥率為0.6%。通常經(jīng)過積極的預防性治療以及局部用藥，可以有效控制口腔炎的發(fā)生。盡管大部分mTOR抑制劑相關(guān)口腔炎通過積極干預可以得到有效控制，但其仍會顯著影響患者的生活質(zhì)量與治療依從性。

（2）監(jiān)測管理：建議治療前及治療后第2、4和8周進行臨床監(jiān)測和口腔評估，利于早期識別治療相關(guān)口腔炎并及時進行干預，患者在治療期間出現(xiàn)口腔不適或影響進食飲水時應立刻復查。對于輕度口腔炎，指導患者避免使用含有酒精和過氧化氫衍生物的藥物，并予營養(yǎng)支持；對于重度口腔炎，可使用局部麻醉劑、糖皮質(zhì)激素、生長因子等，如用益普舒等黏膜保護劑或相應藥物配制的漱口水（配比建議為0.9%氯化鈉生理鹽水50～100 ml+10 mg地塞米松磷酸鈉注射液+0.2 g鹽酸利多卡因注射液±抗生素）漱口，或考慮全身用藥，包括抗生素、抗真菌藥、抗病毒藥、止痛藥或其他適當?shù)乃幬?。建議患者在治療期間定期到口腔科進行口腔清潔護理，保持良好口腔衛(wèi)生習慣，避免進食刺激性食物。1級口腔炎無需調(diào)整劑量；2～3級時，應暫停用藥并加強口腔護理，必要時請口腔科會診，待恢復至≤1級后以相同劑量或降低1個劑量水平恢復治療；4級時考慮永久停藥。口腔炎的具體分級處理策略見圖2。

3.皮疹

（1）臨床特點：皮疹是最常見的皮膚不良反應，常出現(xiàn)在用藥后的1～2周，常表現(xiàn)為皮膚上出現(xiàn)紅色或粉紅色的扁平丘疹，散在分布或融合成片，伴隨紅腫、瘙癢等癥狀，多見于上肢和頸部，嚴重時可表現(xiàn)為膿皰。接受卡匹色替治療的患者中，皮疹的總體發(fā)生率為38%，≥3級皮疹的發(fā)生率為12%，因皮疹所致停藥率為7%。接受伊那利塞治療的患者中，皮疹的總體發(fā)生率為26.7%，且未觀察到≥3級皮疹的發(fā)生。大多數(shù)由PAM通路抑制劑引起的皮疹，通過適當?shù)闹委熁蛲Ｖ怪委熆苫謴汀?/p>

（2）監(jiān)測管理：應密切監(jiān)測皮疹狀態(tài)，建議患者避免強烈陽光照射，使用溫和的沐浴皂、洗衣液、潤膚劑和防曬霜，避免接觸含有酒精、水楊酸等的刺激性產(chǎn)品。皮疹處可外用抗生素軟膏，直至皮疹消退，抗生素推薦用硫酸新霉素、克林霉素、甲硝唑等。若伴有瘙癢可應用抗組胺藥物，必要時口服抗生素治療，如多西環(huán)素、米諾環(huán)素等，或進行局部或全身性皮質(zhì)類固醇治療。1級皮疹無需調(diào)整劑量，可局部使用糖皮質(zhì)激素；2～3級時，暫停用藥并請皮膚科會診，待恢復至1級后以相同劑量或降低1個劑量水平恢復治療；4級時永久停藥。皮疹的具體分級處理策略見圖3。

4.腹瀉

（1）臨床特點：腹瀉是使用PAM通路抑制劑常見的不良反應之一，尤其常見于初治患者，多表現(xiàn)為大便次數(shù)增多、大便失禁、造瘺口排出物增加等。卡匹色替引起的腹瀉通常發(fā)生在治療早期，患者首次出現(xiàn)腹瀉的中位時間是8 d，各級腹瀉發(fā)生率為77%，通常為1～2級，≥3級的發(fā)生率較低，臨床上較容易處理，因腹瀉所致停藥率為2%。其他PAM通路抑制劑所致腹瀉發(fā)生率在30%～60%之間，多數(shù)腹瀉事件為1～2級，經(jīng)一定治療后可緩解恢復。

（2）監(jiān)測管理：建議盡量避免空腹服用卡匹色替，同時進行飲食調(diào)整，避免攝入辛辣刺激的食物和飲料。如果采取上述方式不能緩解，應根據(jù)臨床評估采取適當?shù)拇胧?，例如減少劑量、暫停用藥或終止治療，并進行止瀉治療。對于復發(fā)性腹瀉患者，可考慮使用洛哌丁胺進行二級預防。洛哌丁胺是治療腹瀉的首選止瀉藥，推薦的初始劑量為4 mg，之后每次不成形便后再給予2 mg。對于重度腹瀉或重度脫水，應考慮早期開始靜脈補液。1級腹瀉無需調(diào)整劑量，并預防性使用止瀉藥；2～3級時，應暫停用藥，待恢復至≤1級后以相同劑量或降低1個劑量水平恢復治療；4級時永久停藥。腹瀉的分級標準及相應的治療措施見圖4。

（二）其他不良反應

1.血液學不良反應

（1）臨床特點：血液學不良反應是PAM通路抑制劑的不良反應之一，常見血液學不良反應包括中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、淋巴細胞減少癥等，臨床可能出現(xiàn)貧血、出血、發(fā)熱、咳嗽、咽痛等癥狀。血液學不良反應發(fā)生頻率較低，絕大多數(shù)可以在減少劑量、暫停用藥或終止治療后恢復。

（2）監(jiān)測管理：治療前需進行血常規(guī)檢查，頻率為2周1次。治療期間每個周期的第1天和第15天監(jiān)測血常規(guī)，有臨床指征時增加監(jiān)測頻次。一般在用藥初期監(jiān)測較為頻繁，后續(xù)根據(jù)病情穩(wěn)定情況適當調(diào)整，臨床上及時采取對癥治療。對于血液學不良反應，不同PAM通路抑制劑劑量調(diào)整方案不同，具體需參考說明書進行調(diào)整。以依維莫司為例，若出現(xiàn)≤2級中性粒細胞減少癥，無需調(diào)整劑量；若出現(xiàn)3級中性粒細胞減少癥伴發(fā)熱或者4級中性粒細胞減少癥，需要立刻停藥，待恢復至≤2級后，可降低1個劑量水平恢復治療。G-CSF可應用于中性粒細胞減少癥的1級和2級預防，對于未預防性使用G-CSF且伴有并發(fā)感染風險因素的患者，可考慮治療性使用G-CSF，并請血液科會診制定個體化方案。

2.肝損傷

（1）臨床特點：肝損傷是與PI3K抑制劑相關(guān)的常見不良反應，表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase， ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase， AST）升高、膽紅素實驗室指標升高等。接受伊那利塞和依維莫司治療的患者中，ALT升高的總體發(fā)生率分別為34%和51%，≥3級ALT升高的發(fā)生率分別為3.1%和4%。

（2）監(jiān)測管理：目前尚無在中、重度肝功能不全患者中使用PAM通路抑制劑的經(jīng)驗，臨床需謹慎使用。使用依維莫司前需檢測轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平，評估基線肝功能。應加強用藥后患者肝功能的監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)肝損害的癥狀與肝功能指標異常，根據(jù)肝損害程度采取對癥治療、藥物減量或停藥等處理措施。建議前3個月每2周檢測1次，隨后3個月每1周檢測1次，此后每1～3個月檢測1次，有臨床指征時增加監(jiān)測頻次。在治療過程中，建議定期進行肝臟及膽道的CT或MRI檢查。肝損傷的常規(guī)治療可給予保肝、退黃等藥物，急性肝功能衰竭成人患者可選用N-乙酰半胱氨酸，必要時可使用糖皮質(zhì)激素。對合并乙肝的患者，使用依維莫司有導致乙肝激活的風險，需要定期檢測乙肝DNA拷貝數(shù)，或預防使用抗乙肝病毒藥物。1級ALT升高無需劑量調(diào)整；出現(xiàn)2～3級ALT升高時，應暫停用藥并給予保肝治療，恢復至1級后可謹慎減量繼續(xù)治療；4級或持續(xù)ALT升高時，建議永久停藥，并進行活檢明確病理類型。

3.非感染性肺炎

（1）臨床特點：非感染性肺炎的常見臨床癥狀為咳嗽、咳痰等呼吸系統(tǒng)癥狀，部分患者可能出現(xiàn)呼吸困難或發(fā)熱等癥狀，并有符合臨床指征的影像學表現(xiàn)。非感染性肺炎是一種非靶向不良反應，不能完全避免。依維莫司治療的患者中，19%發(fā)生非感染性肺炎，但并無致死風險，且肺炎的發(fā)生與藥物療效相關(guān)。大多數(shù)患者在停止依維莫司治療后肺部癥狀消失，且與未發(fā)生依維莫司相關(guān)肺炎的患者相比，發(fā)生依維莫司相關(guān)肺炎患者的生存獲益更長。

（2）監(jiān)測管理：建議在使用PAM通路抑制劑之前詢問患者肺部相關(guān)病史，患者若有任何呼吸系統(tǒng)癥狀或發(fā)燒等應及時告知醫(yī)護人員，根據(jù)臨床指征盡早行胸部薄層CT等檢查排除感染。1級非感染性肺炎無需劑量調(diào)整；2～3級時，需暫停用藥，并考慮皮質(zhì)類固醇治療，待恢復至≤1級后降低1個劑量水平恢復治療，若4周內(nèi)未恢復則終止治療；4級時，永久停藥，并聽取呼吸科專家的建議。

四

藥師在PAM通路抑制劑管理中的核心作用

在PAM信號通路抑制劑的使用過程中，藥師是確保患者用藥持續(xù)性與安全性的關(guān)鍵角色。其發(fā)揮的主要作用包括：（1）用藥前指導：講解PAM信號通路抑制劑的用法用量、潛在不良反應、生活注意事項等；（2）藥物相關(guān)問題識別與處理：主動識別不良事件，對不良事件做基本分級對癥處理，并為醫(yī)師提供用藥優(yōu)化建議；（3）定期隨訪與監(jiān)測：確認服藥情況，監(jiān)測相關(guān)指標，評估療效，提供心理支持等；（4）協(xié)調(diào)醫(yī)療資源：出現(xiàn)嚴重不良反應時，建議患者聯(lián)系主診醫(yī)師，協(xié)助進行PAM抑制劑劑量調(diào)整或申請會診。

五

PAM通路抑制劑劑量方案與通用調(diào)整策略

已批準的PAM通路抑制劑推薦起始劑量以及減量梯度見表4。各PAM通路抑制劑因不良反應進行劑量調(diào)整的通用策略如下。

1.伊那利塞：對于常見非血液學不良反應，1級時無需調(diào)整劑量；2～3級時，暫停治療，直至恢復至1級后以相同劑量水平或降低1個劑量水平恢復治療；4級時需永久停藥。對于血液學不良反應，≤3級時無需調(diào)整劑量，4級時需暫停治療，直至恢復至≤2級后再按照相同劑量水平或降低1個劑量水平恢復治療。

2.卡匹色替：對于常見不良反應，1級不良反應無需調(diào)整劑量；2～3級時，需暫停治療直至恢復至1級，若在28 d內(nèi)恢復至1級則按照相同劑量水平，若超過28 d則降低1個劑量水平恢復治療；4級時需永久停藥。

3.依維莫司：對于血液學不良反應，例如中性粒細胞減少癥，≤2級時無需調(diào)整劑量，3～4級時暫停治療，直至恢復至≤2級后再以相同劑量或減半劑量水平恢復治療。對于常見非血液學不良反應，1級無需調(diào)整劑量；2～3級時，需暫停治療，直至恢復至1級后再以相同劑量或減半劑量水平恢復治療；若出現(xiàn)3級不良反應復發(fā)或4級不良反應需永久停藥。當劑量低于最低可用劑量時，可考慮隔日給藥1次，之后再考慮終止治療。

以上為當前已批準PAM通路抑制劑劑量調(diào)整的大致原則，臨床實踐中請務必遵照各藥物的最新版本說明書進行劑量調(diào)整。

六

小結(jié)

PAM通路抑制劑為乳腺癌治療提供了重要選擇，目前10余種PAM通路抑制劑已進入乳腺癌治療的臨床試驗階段。PAM通路抑制劑總體安全性和耐受性良好，但也存在可以預測的不良反應，需根據(jù)藥物靶點和患者特征進行個體化管理。具有共性的不良反應，例如高血糖、口腔炎、皮疹和腹瀉需特別關(guān)注，而血液學不良反應、肝損傷和非感染性肺炎等也不容忽視。通過早期監(jiān)測、分級干預和多學科協(xié)作，可進一步優(yōu)化治療安全性。臨床醫(yī)師應熟悉不同PAM通路抑制劑的安全性及其不良反應管理措施，遵循劑量調(diào)整原則，以平衡療效與風險，改善乳腺癌患者的生存質(zhì)量。

參考文獻略。

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責任編輯 | 王書亞

審核發(fā)布 | 蘇在明

終審 | 代小秋

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專家組組長

徐兵河（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗研究中心）

專家組副組長

殷詠梅（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科）

專家組成員（按姓氏漢語拼音字母排序）

蔡莉（哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科）

陳文艷（南昌市人民醫(yī)院乳腺內(nèi)科）

陳小松（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院乳腺中心）

陳益定（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院乳腺外科）

崔岱（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科）

傅佩芬（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院乳腺外科）

甘露（重慶醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院乳腺內(nèi)科）

耿翠芝（河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院乳腺中心）

郭雯暉（福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院乳腺外科）

賀飛（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院藥劑科）

洪澍彬（中山大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科）

李慧慧（山東省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科）

李曼（大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

梁艷（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科）

林吳芬（浙江益藥全德堂藥房）

劉瀟衍（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科）

羅婷（四川大學華西醫(yī)院乳腺疾病中心）

呂錚（吉林大學第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

馬力（河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

潘躍銀（中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

史業(yè)輝（天津市腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科）

宋彬（山西白求恩醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

宋傳貴（福建省腫瘤醫(yī)院乳腺外科）

宋國紅（北京大學腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科）

孫濤（遼寧省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科）

王佳玉（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）

王墨培（北京大學第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

王守滿（中南大學湘雅醫(yī)院乳腺科）

王嫻（浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

王曉稼（浙江省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科）

王原（河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院內(nèi)分泌科）

吳依芬（東莞市人民醫(yī)院乳腺腫瘤科）

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徐兵河（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗研究中心）

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周易冬（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院乳腺外科）

朱昕雨（江蘇省醫(yī)藥有限公司大藥房）

執(zhí)筆人

王佳玉（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）

梁艷（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科）

來源：中華腫瘤雜志

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